Вірусний гепатит С ~ Перебіг

Вірусний гепатит С - Клініка, діагностика, лікування ТЕЧЕНІЕТрі обставини визначають серйозність HCV-інфекції. Безсимптомний перебіг гострої інфекції: пацієнти можуть неподозреваемие про наявність у них інфекції і служити мимовільним джерелом зараженіяокружающіх. Прогресування в хронічний гепатит: більш ніж у 60% інфікованих вірусом після гострої фази не відбувається елімінація вірусу ірозвивається ХГС.2, 40Ріск розвитку цирозу печінки і ГЦК: ХМР являетсяпотенціально фатальним захворюванням. Неухильно прогресуюче ураження печеніпротекает часто безсимптомно, виявляючись клінічно тільки на стадії ціррозапечені або ГЦК, коли лікування стає неефективним. ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ СДіагностіка Час появи anti-HCV-різному: в одних випадках - через 2-4 тижні посленачала гепатиту (насамперед anti-c22 і anti-С33), в інших - через месяципосле підвищення рівня амінотрансфераз.89 У ряду хворих з самоогранічівающімсятеченіем інфекції anti -HCV ніколи не з'являються, можливо, внаслідок нізкойконцентраціі циркулюючих вірусних антигенів, 2, 14 при цьому в сироватці у ніхвиявляется HCV РНК методом ПЦР.2 У хворих з посттрансфузійним гепатитом ні А, ні В і відсутністю HCV (гепатит ні А, ні В, ні С) короткочасне виявленіеanti-HCV безпосередньо після трансфузии може бути обумовлено пассівнимпереносом anti-HCV від донора.89Прінімая до уваги вишеуказанниеобстоятельства, а також обмежену доступність дослідження HCV РНК методом ПЛР, діагноз ОГС в даний час грунтується на даних анамнезу, у тому чіслеепідеміологіческого, і виключенні інших причин гострого гепатиту (табл. 4). (Ситуація повинна змінитися в міру введення в широку практику коммерческіхтест-систем для визначення HCV РНК методом ПЦР32). Табл. 4 Критерії виключення ОГС / ні А, ні В, ні С за відсутності anti-HCV (по Alberti і Realdi89) Можливі причини гострого гепатиту Діагностичні критерії Вірус гепатиту АВірус гепатиту ВВірус гепатиту ЕЦітомегаловірус Вірус Епштейна-Баррспеціфіческіе антитіла класу Ig МТоксіческіе фактори Алкоголь Ліки Серцева недостаточностьанамнез , симптоми й об'єктивні ознаки Захворювання жовчних путейоб'ектівние, ультразвукові ознаки Аутоімунний гепатітантітела (антинуклеарні, до гладкої мускулатури і микросомам печінки і нирок, до розчинного печінковому антигену, антимітохондріальні) Деякі морфологічні ознаки є характерними для HCV-інфекції (див. "Морфологічне дослідження печінки") , але не специфічними, тому біопсіяпечені не рекомендується в якості рутинного методу діагностики ОГС. Клінічні прояви Інкубаційний період Інкубаційний період ОГС триває від 6 до 12 тижнів, 90 однак можетбить укорочений до 2-24 днів у хворих, інфікованих при переливанні крові та еепродуктов (таких, як VIII фактор); в середньому інкубаційний період составляет7-8 недель.89Сімптоми На відміну від гострого гепатиту А і В, симптоматика яких схожа, ОГС протікає з менш важким ураженням печінки, м'яко ілібессімптомно.89 У невеликої частини пацієнтів є продромальниеявленія (лихоманка), слабкість, нудота, дискомфорт в животі, потемніння сечі іжелтуха. Біохімічні показники, сироваткові маркери HCVПрі ОГС рівень АЛТ може швидко підвищуватися і потім різко падати, або залишатися підвищеним протягом деякого часу - "плато", або (чтоболее характерно) коливатися протягом декількох тижнів або місяців. На рис. 2показани 4 приклади сероконверсии в anti-c100 (у двох хворих гепатит развілсяпосле гемотрансфузії, у двох інших фактори ризику зараження встановити неудалось) .89Фульмінантний гепатит СФульмінантная печінкова недостатність - це "гостра тяжелаяпеченочная недостатність з розвитком печінкової енцефалопатії менш ніж через2 тижні після початку жовтяниці" ( лабораторним маркером при цьому являетсясніженіе рівня V фактора згортання, або проакцелеріна, більш ніж на 50%). 91 Якщо після початку жовтяниці до розвитку зазначених проявів пройшло більше 2неделі, але менше 3 місяців, говорять про субфульмінантной печеночнойнедостаточності.91 При тяжкій печінковій недостатності крім жовтяниці могутнаблюдаться порушення згортання крові, ознаки портальної гіпертензії, ниркова недостатність, дихальні і серцево-судинні розлади, метаболічні порушення, бактеріальні та грибкові інфекції (з повишеннойчастотой). Прояви енцефалопатії включають в порядку наростання тяжестіхлопающій тремор кистей, порушення свідомості і кому.91Частота. Дані про роль HCV у розвитку фульминантного гепатиту ні А, ні Воставшая суперечливими. Частота виявлення anti-HCV у хворих фульмінантнимгепатітом в Японії склала 50%, в той час як у західних країнах була крайненізкой.91, 92 Обставинами, що утрудняють інтерпретацію даних, являютсяотсроченное поява сироваткових маркерів при HCV-інфекції та одновременноеналічіе маркерів інших вірусів (таких як віруси гепатиту В і Е) .91 За мненіюяпонскіх авторів, підвищена частота фульминантного гепатиту С в Японії посравнению із західними країнами може бути пов'язана з наступними факторами: відносно високою частотою HCV в популяції (в порівнянні з другімііндустріальнимі країнами); наявністю імуносупресивної терапії у деяких з цих хворих іфеноменом "імунного рикошету" при відміні лікування; особливостями генотипів HCV, поширених в Японії. Тяжкість перебігу. Повідомляється, що фульмінантний гепатит ні А, ні Вімеет більш важке і часто фатальне протягом порівняно з фульмінантнимгепатітом А чи В.93 Однак, за даними дослідження, проведеного в Японії, фулмінантний anti-HCV позитивний гепатит (що становив більшість случаевфульмінантного гепатиту ні А, ні В) характеризувався менш гострим і важким, але в той же час більш длітельнимповрежденіем печінки, ніж фульмінантний гепатит B.92 На думку другіхавторов, ризик фульминантного гепатиту підвищується при поєднаній інфекції HBV і HCV, 94 а також у літніх ііммунокомпрометірованних хворих. Рис 2. Сероконверсія в anti-HCV при ОГС (за Alberti і Realdi, 89 воспроізведенос дозволу) Приклад 1Прімери 2Прімер 3Прімер 4Прімери 1 і 2 - посттрансфузійних гепатит, 0 - час гемотрансфузії Приклади 3 і 4 - спорадичний гепатит, 0 - початок гепатиту. Приклад 1: короткочасне виявлення anti-HCV безпосередньо після трансфузии, обумовлене, ймовірно, пасивним перенесенням anti-HCV від донора; ранняясероконверсія на 19-й день. Приклад 2: пізня сероконверсия на 127-й день. Приклад 3: короткочасне виявлення anti-HCV, повне одужання. Приклад 4: виражене і тривале персистування anti-HCV, прогресування в хронічеcкій гепатит. Результати ОГСВ кінець ОГС може спостерігатися: Одужання: повна нормалізація АЛТ і зникнення anti-HCV і HCV РНКв протягом 6-12 місяців від початку захворювання - спостерігається тільки у 20% хворих ОГС. Нормалізація АЛТ і збереження HCV РНК в сироватці, наблюдаетсяпрімерно у 20% хворих, захворювання печінки може прогресувати, незважаючи нанормальний рівень амінотрансфераз (див. "Хронічний гепатит С. Ізмененіябіохіміческого аналізу крові, сироваткові маркери HCV"). Збереження підвищеного рівня АЛТ і HCV РНК в сироватці: прогресування в хронічний гепатит з персистированием anti-HCV -спостерігається приблизно у 60% хворих. Віддалені наслідки ОГС у двох останніх категорій хворих описані нижче. Робилися спроби оцінити ефективність лікування ОГС ІФН альфа-2b з цельюпредотвращенія хронізації (результати обговорюються в розділі "Лікування острогогепатіта С"). Перебіг HCV-інфекції представлено на рис. 3. Рис. 3 Перебіг НСV-інфекції (За Sclimilovitz-Weiss і співавт., 14 відтворено здозволу) ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ СЕслі у хворих протягом 6 місяців після гострої інфекції в сироватцікрові зберігається підвищений рівень АЛТ і / або маркери HCV, следуетпредполагать хронічну HCV-інфекцію; коливання рівня АЛТ з періодіческойнормалізаціей можуть ускладнювати діагностику. Як зазначалося вище, протягом ХГСваріабельно і може призводити до серйозного ураження печінки в отсутствіесімптомов, з подальшим розвитком печінкової недостатності, ГЦК і смерті. Деякі генотипи, мабуть, визначають більш важкий перебіг хроніческогогепатіта, проте необхідні подальші дослідження для окончательногоподтвержденія попередніх результатів (див. "Хронічний гепатит С. Залежність тяжкості перебігу від генотипу HCV"). 7Прічіни високої частоти хронізації інфекції не ясні. Lau припустив вліяніедвух факторів вірусу: 1) низький рівень реплікації вірусу призводить кнедостаточной стимуляції клітинного імунітету; 2) висока частота мутаційгенома HCV дозволяє вірусу уникати імунного надзора.95Кроме того, в хронізації гепатиту С передбачається участь цілого рядафакторов, що не відносяться до вірусу. Фактори ризику хронізації HCV-інфекціі89Посттрансфузіонное зараження (попадання великої кількості вірусу, вотличие від спорадичних випадків) Парентеральное зараження Масивні гемотрансфузії Трансфузії комерційної крові Важкий перебіг гострої інфекції Високий рівень АЛТ під час гострої інфекціі3начітельние коливання рівня АЛТ під час остройінфекціі Виявлення anti-HCVМужской підлогу Виявлення хворих Спостереження за хворими ОГС (з наявністю anti-HCV) або ні А, ні В, ні C дозволяє виявити хворих на хронічну HCV-інфекцією. Приблизно у 90% хворих посттрансфузійним гепатитом виявляються anti-HCV.2 У відсутність anti-HCV наявність виремии підтверджується визначенням HCV РНК методом ПЛР. Деякі гістологічні ознаки є характерними (але неспецифічними) для ХМР і використовуються в якості критеріїв, позволяющіхпроводіть диференційний діагноз з аутоімунним гепатитом і хроніческімгепатітом В (див. "Морфологічне дослідження печінки"). Діагностика спорадичних випадків ХМР більш важка, основна частина больнихвиявляется при тестуванні донорської крові, при обстеженні з поводунеспеціфіческіх проявів (слабкість, відсутність апетиту) або лабораторнихізмененій (підвищення АЛТ). Клінічні прояви У більшості випадків ХМР має безсимптомний або м'яке протягом аж допізна стадій, коли розвивається цироз печінки і важкі осложненіяхроніческого захворювання печінки; жовтяниця при цьому є плохімпрогностіческім прізнаком.96 У деяких хворих клінічні проявленіянаблюдаются тільки при розвитку ГЦК.14 Незважаючи на це, якість життя, пов'язане зі здоров'ям і фізичним статусом, у хворих на хронічний гепатит Соказалось істотно нижче, ніж у загальній популяціі.97, 98 Спеціальноеанкетірованіе виявило погіршення якості життя у всіх категоріях: робота, сон, відпочинок, развлеченія.97 Хворі хронічним гепатитом С, за даними огляду SF-36Health Survey, були порівнянні за тяжкості захворювання з хворими сахарнимдіабетом II типу (7 балів за 8-бальною шкалою) і в порівнянні зі здоровиміліцамі мали набагато гірші показники фізіологічних функцій, загального здоровьяі жізнеспособності.98У більшості хворих спостерігається медленноепрогрессірованіе захворювання, однак у ряді випадків цироз печінки развіваетсябистро, особливо у інфікованих в більш старшому віці, при налічіісопутствующего алкоголізму, лейкозу, коінфекції HBV та ВІЛ. 14Біохіміческіе показники, сироваткові маркери HCVНа рис. 4 показана динаміка рівня АЛТ і anti-HCV поряд з данниміморфологіческого дослідження печінки у хворого хронічним посттрансфузіоннимгепатітом З прогресуючого перебігу і формуванням цирозу печінки протягом 8лет.89 Існують значні відмінності в швидкості прогресування хвороби, динаміці біохімічних показників і вірусологічних маркерів. Рівень АЛТ: має тенденцію до значних коливань протягом багатьох Месяцева років (від 2 до 8 верхніх меж норми), спостерігаються і більш високі, інормальние значенія.14Даже в відсутність підвищення активності АЛТ можетнаблюдаться прогресування ураження печінки (в присутності HCV) .5, 99Частота даного феномена залишається неясною. Рівень ГГТ: більшевисоку, ніж при інших формах вірусного гепатіта.89Фракція Ig G імуноглобулінів сироватки: часто повишена.89Актівность ACT більше, ніж АЛТ: припускає наявність цирозу печені.14Сніженіеуровня альбуміну сироватки: припускає наявність цирозу печені.14Удліненіе протромбінового часу: припускає наявність ціррозапечені. 14Уровень HCV РНК сироватки: наявність HCV РНК навіть вотсутствіе підвищення ACT, АЛТ може відображати пошкодження печені.5, 99 (Підвищення рівня амінотрансфераз НЕ всегдакоррелірует з гістологічної активністю) .100 У дослідженні, проведеному в Італії, з безсимптомних осіб, серопозитивних по anti-HCV , HCV РНК виявляласьтолько у хворих з морфологічно підтвердженим ХМР (т. е. прізнакамівоспаленія) навіть при нормальному рівні амінотрансфераз, а в осіб з отсутствіемізмененій при біопсії печінки HCV РНК в сироватці отсутствовала.99 За даннимдругого дослідження, титри HCV РНК були набагато вище при помірному і важкому ХМР (див. "Морфологічне дослідження печінки"), ніж при м'якому гепатиті іліціррозе.101 Необхідні подальші дослідження по встановленню зв'язку титру HCVРНК з активністю печінкового процесу і прогнозом захворювання. Рис. 4 Тривале спостереження посттрансфузійного гепатиту С (по Alberti і Realdi, 89 відтворено з дозволу) стрілка - біопсії печінки: (1) - м'який-помірний гепатит, (2) - важкий гепатит, (3) - активний цироз печінки Прогресування в цироз печінки По Щонайменше у 20% хворих на хронічний гепатит протягом приблизно 20 летразвівается цироз печінки, асоційований з підвищеним ризиком розвитку ГЦК.90В ряді випадків прогресування в цироз відбувається більш швидкими темпамі.102, 103Італьянскіе дослідники показали, що цироз печінки формується у 32% больниххроніческім посттрансфузійним гепатитом З кінця 7,5-річного періоданаблюденія.102 За даними спостереження 155 хворих ХГС в Японії, цироз розвинувся всреднем через 8 років у 30%, ГЦК - у 15%. Частота спонтанної ремісії составіла2% (для порівняння, з 173 хворих на хронічний гепатит В спонтанна реміссіянаступіла у 38%). 103Завісімость тяжкості перебігу від генотипу HCVПрі інфікуванні різними генотипами вірусу не виявляється будь-яких відмінностей вуровне АЛТ або альбуміну (див. "Географічний розподіл генотипів HCV ") .7 Однак, пацієнти, інфіковані генотипом 1 вірусу мають більш важкий теченіеболезні в порівнянні з мають генотипи 2, 3, 4 (табл. 5). Табл. 5 Генотипи HCV при хронічному гепатиті різного ступеня тяжкості Генотип М'який-помірний хронічний гепатит Важкий хронічний гепатитр18(27,5%)21(72,4%)0,0324(44,4%)5(55,5%)-35(62,2%)3(37,5%)-48(42,1%)11(57,8%)-Всего26(38%)41(61,1%)-- відмінність не достовірно Змішані вірусні інфекції У ряді випадків має місце коінсрекція HBV і HCV з / без HDV.104-108 HCV, мабуть, пригнічує HBV, а також HDV105-108 і може бути прічінойактівності захворювання печінки в відсутність реплікації HBV і HDV. 107 При коінфекції HBV і HCV підвищується не тільки ймовірність більш тяжкого перебігу гепатиту ірозвитку цирозу, але і ризик ГЦК.109, 110Морфологіческое дослідження печінки Біопсія печінки: показання, протипоказання Хворим з підозрою на ХГС рекомендується проведення біопсііпечені для виключення інших можливих причин захворювання печінки і дляоценкі активності та стадії ураження печінки (наявність цирозу). Убольних цирозом печінки при "сліпий" чрескожной біопсії морфологіческіепрізнакі цирозу приблизно в 20% випадків можуть не виявлятися вследствіекрупноузлового ураження печінки або недостатнього забору матеріала.111 Біопсіяпечені протипоказана при порушеннях згортання крові або расшіреніівнутріпеченочних жовчних протоков.112 В окремих випадках біопсія виконується прілапароскопіі або трансвенозной шляхом . Морфологічні ознаки ХГСХарактернимі морфологічними ознаками ХМР є лімфоідниескопленія або фолікули в портальних трактах, 2 які можуть встречатьсяізолірованно або в поєднанні з запальною інфільтрацією портальних Трактове пошкодженням жовчних проток тій чи іншій мірі вираженості. Обичнонаблюдаются дрібновогнищеві некрози і лімфоідноклеточние інфільтрати внутрідолек, жирова дистрофія гепатоцитів (у 3/4 хворих) .2 Гістохімічний аналізпозволяет виявити антиген HCV в тканини печінки, 2 за допомогою ПЛР виявляють HCVРНК. Чим вище вміст HCV в печінці, тим більш виражені ознаки запалення. Високі концентрації вірусу виявляються в пізніх стадіях хроніческогозаболеванія печені.2, 113Такім чином, найбільш частиміморфологіческімі ознаками ХМР є: м'який хронічний гепатит (див. Нижче) лімфоїдні фоллікулилобулярние некрози і лімфоїдні інфільтрати, жирова дистрофія, ацидофільні тільця HCV-антиген в тканини печінки (гистохимическое світіння ) HCV РНК (ПЛР) Визначення ступеня активності та стадії захворювання використалася до недавнього часу класифікація хроніческогогепатіта, заснована на гістологічних критеріях (згідно з якими виделялісьхроніческій персистирующий, хронічний активний і хронічний лобулярнийгепатіт), відображає швидше ступінь тяжкості захворювання, ніж самостоятельниеформи хвороби.