Препарат артрит - модель комбінованої симптом-модифікуючої терапії остеоартрозу та міжхребцевого остеохондрозу

ПРЕПАРАТ АРТРИТ МОДЕЛЬ КОМБІНОВАНОЮ СИМПТОМ-модифікуючої терапії ОСТЕОАРТРОЗУ і міжхребцевих ОСТЕОХОНДРОЗАВ. В. Бадокін ГОУ ДПО «Російська медична академія післядипломної освіти» Представлені сучасні дані про терапію остеоартрозу (ОА). Відзначено, що особливе місце в лікуванні ОА займають симптоматичні препарати повільної дії, зокрема структурні аналоги хряща (глюкозамін і хондроїтин сульфат), які має найбільш вагомий рівень доказовості. Терапія, що включає ці препарати, сприяє не тільки придушення болю і відновленню функції уражених суглобів, а й уповільнення прогресування, нормалізації або стабілізації структурних змін в гиалиновом хрящі, профілактиці змін до непораженном суглобі, поліпшенню якості життя пацієнтів. Ключові слова: остеоартроз, терапія, симптоматичні препарати, глюкозамін, хондроїтин сульфат. ARTRA IS A MODEL OF COMBINATION SYMPTOM-MODIFYING THERAPY FOR OSTEOARTHROSIS AND INTERVERTEBRAL OSTEOCHONDROSIS VV Badokin Russian Medical Academy for Postgraduate Education, Moscow The paper gives an update on therapy for osteoarthrosis (OA). Symptomatic sustained-release drugs, particularly structural analogues of the cartilage (glucosamine and chondroitin sulfate), that have the weightiest body of evidence is noted to occupy a special place in the treatment of OA. Therapy involving these agents contributes not only to the suppression of pain and the recovery of affected joint function, but also to the slow progression, normalization, or stabilization of structural changes in the hyaline cartilage, to the prevention of changes in the intact joint, and to improved quality of life in the patients. Key words: osteoarthrosis, therapy, symptomatic drugs, glucosamine, chondroitin sulfate. Остеоартроз (ОА) анатомо-клінічний синдром, що характеризується болем механічного типу в осіб 45 років і старше і відповідними рентгенологічними даними. ОА домінує за поширеністю серед інших захворювань суглобів і являє актуальну проблему для охорони здоров'я в багатьох країнах світу. Це захворювання найбільш часто вражає колінні, тазостегнові суглоби, суглоби кистей і хребет. Поширеність тільки гонартроза в Нідерландах складає 18 25% у чоловіків і 24 40% у жінок у віці 60 69 років і в іспанській популяції 28 34%. За даними одного з останніх великих епідеміологічних досліджень в Європі (Zoetermeer Community Servey), поширеність ОА колінного суглоба по рентгенологічним критеріям склала 14 100/100 000 у чоловіків і 22 800/100 000 у жінок старше 45 років. Поширеність ОА тазостегнового суглоба і суглобів кистей істотно нижче. Наприклад, у Швеції поширеність коксартрозу у осіб старше 45 років становить: 1945/100 000 у чоловіків і 2305/100 000 у жінок. ОА являє собою провідну нозологічну форму дегенеративних захворювань суглобів, що характеризується хронічним прогресуючим перебігом. В основі цього мультифакторної захворювання лежить порушення рівноваги між анаболічними і катаболічних процесів, насамперед у гиалиновом хрящі. При ОА процес локалізується не тільки в суглобовому хрящі, але і в інших тканинах суглоба, зокрема в синовіальній оболонці, суглобової капсулі, внутрішньосуглобових зв'язках і навколосуглобових м'язах, що й забезпечує полиморфную картину захворювання. Особливе положення в цьому ряду займає субхондральної кістки. Деякі автори вважають, що субхондральний остеосклероз розвивається вже на початковій стадії розвитку ОА і що в патогенезі цього захворювання він має не менше значення, ніж поразка гиалинового хряща. Вважають, що зміни в субхондральної кістки є незалежним предиктором прогресування ОА. Хоча ОА розглядається в якості основного дегенеративного захворювання суглобів, для нього характерне персистуючої запалення, що приводить до розвитку вторинного рецидивного синовіту, хондритів, остеіту і запалення періартикулярних м'яких тканин, яке сприяє прогресуванню морфологічних змін, у тому числі структурних змін гиалинового хряща. Визначення факторів ризику розвитку і прогресування ОА грає важливу роль в первинної та у вторинній його профілактики. Ці фактори поділяються на модифіковані, які можуть бути піддані корекції, і немодифіковані, на які неможливо активно впливати. Найбільше значення серед немодифікованих факторів мають стать, вік хворих, вроджені порушення (гіпермобільність, дисплазія, нестабільність) та генетичні фактори, включаючи патологію гена колагену II типу, сімейну агрегацію ОА. Пол хворих робить істотний вплив на локалізацію захворювання. У жінок набагато частіше зустрічається ОА дистальних і проксимальних суглобів кистей, а також колінних і кульшових суглобів (при ОА співвідношення чоловіків і жінок в цілому складає 1: 2 1: 3, а при коксартрозе 1: 7). Генетичні асоціації при ОА поки важко інтерпретувати, але все ж ідіопатичний ОА можна розглядати з позицій полигенного захворювання з різними фенотипами. При генералізованому ОА виявлені поліморфізм гена II типу колагену (COL2A1), що локалізується на 12-й хромосомі, а також гени поліморфізму ІЛ 1 та ІЛ 1RA, що визначають високий рівень секреції ІЛ 1 і низький ІЛ 1RA. До факторів ризику виникнення ОА відносяться ожиріння, травма суглобів, інтенсивні фізичні навантаження, порушення конгруентності суглобових поверхонь, обумовлене механічними факторами (вальгусной або варусной деформацією, гіпермобільність синдромом, змінами пропріоцепції). До факторів ризику також належать слабкість чотириголового м'яза стегна, вроджені дефекти, включаючи хворобу Пертеса або дисплазію тазостегнового суглоба, особливо привертають до розвитку коксартрозу. Не можна не враховувати і такі чинники, як дефіцит вітаміну D, гормональна замісна терапія, куріння. Важливе значення має плоскостопість, яке значно підвищує навантаження на колінний суглоб і сприяє прогресуванню гонартроза. До чинників, сприяючих швидкому прогресуванню ОА, відносяться також літній вік, жіноча стать, ожиріння, дієта з низьким вмістом вітаміну С або вітаміну D3. Велике значення надається механічному стресу, який призводить до активізації интегрин-рецептора (механорецептори), експресії мітоген-активованого білка-кінази (MAPK) і ядерного фактора до В (NF до В). Особливо підкреслюється значення запалення в тканинах суглоба у вигляді синовіту або субхондрального набряку кістки, які розглядаються як фактори прогресування ОА. Терапія ОА включає великий спектр медикаментозних і немедикаментозних методів терапії. Основними завданнями лікування є купірування або істотне зниження інтенсивності симптомів ОА, насамперед болю і ригідності, поліпшення функціональної здатності пошкоджених суглобів, уповільнення структурних змін в гиалиновом хрящі і субхондральної кістки, запобігання змін до інших (раніше інтактних) суглобах, істотне поліпшення якості життя. Велике значення надається і усунення причин, що впливають на темпи прогресування захворювання. Немедикаментозні методи освітні програми, які дозволяють підвищити ефективність лікування пацієнта, оптимізацію способу життя, навчання хворих навичкам щоденних тренувань. Велике значення надається використанню додаткової опори і різних ортезів, корекції ортопедичних відхилень (супінатори, пронатори стопи), зниження маси тіла, що особливо ефективно при гонартрозе, зміцненню м'язів. Можливо місцеве застосування тепла або холоду, що сприяє знеболюючого ефекту. Медикаментозна терапія включає застосування неопіоідних і опіоїдних анальгетиків (парацетамол, трамал, залдиар), системних нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), препаратів для локального застосування (капсаїцин, димексид, НПЗП у вигляді мазей, кремів, гелів, пластирів), симптоматичних засобів повільної дії, раніше складали основний зміст так званих хондропротекторів. До медикаментозної терапії ОА відносяться препарати для внутрішньосуглобового введення (пролонговані глюкокортикоїди, препарати гіалуронової кислоти), а також препарати, які поки не увійшли до стандартів лікування ОА, але які мають солідну доказову базу (модулятори біологічної відповіді або бісфосфонати, основною мішенню яких є субхондральної кістки , вітамін D). Серед окремих методів лікування ОА особливе значення надається симптоматичним препаратам повільної дії. Вони сприяють не тільки придушення болю і відновленню функції уражених суглобів, а й уповільнення прогресування, нормалізації або стабілізації структурних змін в гиалиновом хрящі, профілактиці змін до непораженном суглобі. Серед цієї групи препаратів першорядне значення належить структурних аналогів хряща (глюкозаміну і хондроїтину сульфат), які мають найбільш вагомий рівень доказовості (1А). Глюкозамін аміносахаридом, виступає як пріоритетне субстрату при біосинтезі глюкозамін-гліканових ланцюгів, виробленню аггрекана та інших протеогліканів хряща. In vitro глюкозамін сприяє зниженню експресії простагландину Е2, порушення зв'язування NF k B з ДНК в хондроцитах і сіновіоцітов, чим і обумовлено його антизапальну дію. Він також пригнічує експресію генів хрящової тканини, при цьому такою дією володіє як сульфатна, так і гідрохлорідная його сіль. Симптоматичний ефект глюкозаміну доведений у великому числі рандомізованих клінічних досліджень. У Кокранівського огляді з аналізом 20 досліджень, що включали 2570 хворих ОА, встановлено, що глюкозамін перевершує плацебо за впливом на біль і функцію суглобів за індексом Лекена. При порівнянні глюкозаміну з плацебо у 160 хворих з ОА суглобів хребта виявилося, що в основній групі спостерігалися зниження болю і поліпшення функції при ураженні будь-якого відділу хребта в протилежність плацебо, причому позитивний ефект зберігався і через 4 тижні після припинення лікування препаратом. Структурно-модифікує ефект глюкозаміну продемонстрований у двох солідних дослідженнях. У першому з цих досліджень 212 хворих були рандомізовані на дві групи, які протягом 3 років регулярно брали глюкозаміну сульфат або плацебо. Ширина суглобової щілини збільшилася до кінця дослідження на 0,12 мм у хворих основної групи, що приймають глюкозаміну сульфат, а в групі плацебо вона зменшилася на 0,24 мм. Ці дані свідчать не тільки про симптом-модифікуючої, а й про структурно-модифікуючої ефективності препарату, т. Е. Його здатності активно впливати на темпи прогресування ОА. Терапевтична активність глюкозаміну показана тільки у хворих на гонартроз, але не коксартрозом. Пізніше структурно-модифікує ефект глюкозаміну спостерігав K. Pavelka. Побічно ці дані підтверджуються результатами тривалого (в середньому 8-річного) спостереження за хворими, які лікувалися глюкозаміном в перші 3 роки спостереження. У наступні 5 років ендопротезування колінного суглоба виконано 10,2% хворих основної групи і 14,5% контрольної. Інший структурний аналог хряща хондроїтину сульфат сульфатованих мукополісахарид, що входить до складу протеогліканових комплексів матриксу хряща. Завдяки наявності карбоксильної і сульфатної груп хондроїтину сульфат володіє вираженою гидрофобностью, що в свою чергу сприяє нормальному функціонуванню хряща і збереженню його еластичних властивостей. Він має тропність до гіалінових хрящем і при пероральному прийомі у високих концентраціях накопичується в синовіальній рідині. Механізм дії хондроїтину сульфату представляється багатоплановим: антизапальні і антиоксидантна активність, збільшення синтезу протеогліканів і гіалуронової кислоти, зниження апоптозу хондроцитів, моделювання протеолітичної активності, крім того, він є структурним модифікатором субхондральної кістки. Структурно-модифікуючу (хондропротективну) дія препарату пов'язують з підвищенням в'язкості синовіальної рідини, збільшенням синтезу ендогенної гіалуронової кислоти, а також із впливом на метаболізм гиалинового хряща, яке проявляється в стимуляції синтезу протеогліканів, ингибиции ензимів деструкції хряща ММР 3, 9, 13, 14, еластази і катепсину, гальмуванні синтезу медіаторів запалення: ІЛ 1, ЦОГ 2, простагландину Е2, NF k B, зниженні концентрації оксиду азоту і вільних радикалів, пригніченні апоптозу. Рівень доказовості лікувальної дії хондроїтину сульфату не менше високий, ніж глюкозаміну сульфату (1А), що знайшло відображення в рекомендаціях EULAR. В даний час обговорюється вплив малих фрагментів хондроїтину сульфату на прогресування хвороби Альцгеймера, розвиток атеросклерозу аорти і висипання плантарного псоріазу. Про симптом-модифікуючих ефекті хондроїтину сульфату свідчать результати метааналізу 7 рандомізованих контрольованих досліджень, заснованих на вивченні 703 хворих з ОА великих суглобів, при цьому 372 хворих приймали хондроїтину сульфат, а 331 плацебо. Тривалість терапії коливалася від 3 до 12 міс, доза препарату від 800 до 2000 мг / добу. Ефективність хондроїтину сульфату виявилася достовірно вище в порівнянні з плацебо за такими показниками, як біль за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), індекс Лекена і глобальна оцінка результатів лікування хворим. Структурно-модифікує ефект препарату доведений як в експериментальних, так і в клінічних дослідженнях. D. Uebelhart і співавт. у хворих на гонартроз оцінювали ефективність і переносимість двох курсів терапії оральним хондроїтином по 3 місяці протягом 1 року в рандомізованому подвійному сліпому мультицентровом плацебоконтролируемом дослідженні. До кінця спостереження альгофункціональний індекс Лекена зменшився в основній групі на 36%, в контрольній на 23%. До кінця року зазначалося подальше звуження суглобової щілини (ССЩ) у хворих, які брали плацебо, чого не спостерігалося на тлі терапії хондроїтину сульфатом. A. Kahan і співавт. в рандомізованому дослідженні STOPP оцінювали прогресування гонартрозу при лікуванні хондроїтину сульфатом. У дослідження увійшло 622 хворих, які брали або хондроїтину сульфат (основна група), або плацебо (контрольна група) протягом двох років. В основній групі зареєстровано менш виражене ССЩ в порівнянні з контрольною (-0,07 і 0,31 мм відповідно, р0,25 мм) в порівнянні з плацебо (28 проти 41%; р <0,0005). інтенсивність болю в суглобах краще контролювалася застосуванням хондроїтину сульфату, ніж плацебо (р <0,001), в той же час не виявлено відмінностей у частоті та вираженості небажаних явищ в основній і контрольній групах, що свідчить про хорошу переносимість препарату. враховуючи достовірну ефективність хондроїтину сульфату та глюкозаміну можна очікувати і достовірну ефективність комбінованих препаратів, до складу яких входять обидві ці солі. слід зазначити, що в північній америці для лікування оа і міжхребцевого остеохондрозу в основному використовується глюкозаміну гідрохлорид, а не глюкозаміну сульфат, причому більшість авторів не бачать між ними суттєвої різниці як у фармакологічної активності та фармакокінетики, так і в переносимості. однак ці препарати мають деякі відмінності анаболічного, антикатаболического і антизапальної дії, які в підсумку впливають на їх біологічну активність. зокрема, біодоступність глюкозаміну гідрохлориду істотно вище, ніж сульфату, і він більш стабільний, а його еквівалентна доза нижче. вважають, що чистота глюкозаміну гідрохлориду становить 99,1%, а глюкозаміну сульфату тільки 80%. в експерименті комбінація глюкозаміну гідрохлориду та хондроїтину сульфату виявилася більш ефективною для придушення катаболічних процесів у хрящовій тканині, ніж монотерапія цими субстанціями. їх комбінація зменшує експресію ммр 9 і ммp 13, в той же час якщо глюкозаміну гідрохлорид пригнічує зміст простагландину е2, то хондроїтину сульфат такої дії не надає. спільне застосування хондроїтину сульфату і глюкозаміну гідрохлориду в експерименті збільшувало продукцію глюкозаминогликанов хондроцітамі на 96,6% в порівнянні з 32% при використанні монотерапії, при цьому ураження хряща при комбінованої терапії виявилося менш важким. продемонстровано та клінічна ефективність цієї комбінації. зокрема, доведено симптом-модифікуючу і структурно-модіфцірующее дію такого поєднання біологічно активних субстанцій на індекс womac, величину суглобової щілини, нормалізацію функціональної здатності суглобів. продемонстровані його добра переносимість та висока безпека, а також можливість тривалого післядії після відміни препарату. є істотні відмінності в анаболическом, антикатаболическими і антизапальні дії, притаманні хондроїтин сульфат і глюкозамін, які входять до складу комбінованих симптом-модифікуючих препаратів повільної дії, зокрема артрит (див. таблицю). література1.