Сучасний погляд надіагностіку илечение ерітродермічеський варіантів злоякісних лімфом шкіри | # 09/07 | Журнал «Лікуючий лікар»

Під лимфомами шкіри (ЛК) слід розуміти первинно виникає в шкірі злоякісну проліферацію лімфоїдних клітин або їх похідних плазматичних клітин. ЛК клінічно і морфологічно неоднорідна група, що пояснюється закономірностями пухлинної прогресії, визначальною різноманітність проявів ЛК, тривалість і тяжкість захворювань. Діагностика ЛК, особливо ерітродермічеський варіантів, представляє значні труднощі для клініциста і морфолога. Це пояснюється, з одного боку, зовнішньою схожістю з проявами деяких доброякісних дерматозів запальної природи, з іншого трудністю ранньої діагностики при гістологічному дослідженні шкіри через відсутність виразних ознак атипізму у пролиферирующих лімфоїдних клітин. У клінічній практиці ерітродерміческой форми ЛК нерідко доводиться диференціювати з так званими вторинними еритродермії, які іноді ускладнюють перебіг доброякісних запальних дерматозів атопічного дерматиту, екземи, псоріазу, червоного волосяного позбавляючи Девержі та ін. Особливо утруднена клінічна діагностика еритродермій, якщо вони виникають вперше в житті, спонтанно , а в анамнезі у хворих відсутні вказівки на перенесений раніше дерматоз. До найбільш часто зустрічається ЛК, що протікає по типу еритродермій, відносять еритематозно-ерітродерміческой стадію класичної форми грибоподібної мікозу Alibert Bazin, ерітродерміческой форму грибовидного микоза Halopeau і його лейкемічний варіант синдром Сезарі. Класична форма грибоподібної мікозу починається, як правило, з свербежу, печіння і поколювання шкіри, легенів ознобом. Сверблячка може бути першим проявом захворювання і задовго передувати висипань на шкірі. Ступінь його інтенсивності різна. Найчастіше сверблячка буває досить значним, постійним, призводить до розладів сну і не купірується банальними протисвербіжні препаратами. Загальний стан хворих залишається відносно задовільним. Первинні морфологічні висипання у початковій стадії захворювання зазвичай поліморфні, але превалюють вогнища еритематозно-сквамозного характеру. Процес може локалізуватися на шкірі всього тіла, але частіше уражаються обличчя і тулуб. Плями бувають різних розмірів і, як правило, мають округлі або неправильні обриси з відносно чіткими межами. При генералізованої еритродермії поразку носить підгостро запальний характер. Колір шкіри інтенсивно-рожевий, часто з синюшним відтінком. У більшості хворих відзначається деяка набряклість шкіри. Інфільтрація шкіри при розвитку еритродермій в цей період захворювання або відсутня, або носить вогнищевий характер (частіше в області розгинальних поверхонь кінцівок). Ексфоліативні явища також мало виражені. Розсіяні вогнища ураження еритематозного характеру, як і ерітродерміческой стану, можуть мимоволі вирішуватися, потім знову виникати, протягом багатьох років імітуючи клінічну картину доброякісних запальних дерматозів: псоріазу, токсикодермії, червоного волосяного позбавляючи Девержі і деяких інших. Периферійні лімфатичні вузли у хворих в цьому періоді захворювання збільшені незначно, частіше пальпуються в пахових і пахвових областях, що більш помітно у хворих з поширеним процесом. Клінічні прояви ерітродерміческой форми (ЕФ) грибовидного микоза Hallopeau Besnier значно відрізняються від еритродермій, які виникають у хворих класичною формою грибоподібної мікозу в еритематозно-ерітродерміческой стадії. Для них характерні більш важкий перебіг шкірного процесу, порушення загального стану, поганий прогноз. ЕФ грибовидного мікозу починається зазвичай з свербіння шкіри, що позбавляє хворих спокою і сну, печіння, поколювання шкіри, сильних ознобом і появи на шкірі тулуба і кінцівок еритематозно-сквамозних плям і бляшок. Захворювання завжди супроводжується різким погіршенням загального стану хворих: ознобами, підйомами температури до 38 39 С, нічним потім, слабкістю, втратою апетиту, схудненням. При розгорнутій клінічній картині захворювання шкіра гіперемована, іноді набрякла. Колір ураженої шкіри зазвичай насичено-червоний з фіолетовим (застійним) відтінком. Важливим клінічним симптомом ЕФ грибовидного мікозу, який вирізняє її від еритродермій першій стадії класичної форми, є значне ущільнення шкіри внаслідок інфільтрації, лущення шкірного покриву. При типовому перебігу лущення буває мелкопластінчатим або висівкоподібним. В інших випадках на тлі вираженої запальної реакції шкіри виникає лущення крупнопластінчатое характеру, шкіра покрита багатошаровими чешуйко-корками і як би просякнута ексудатом. Периферійні лімфовузли у хворих ЕФ значно збільшені, пальпуються ізольовано або у вигляді пакетів з згрупованих вузлів, можуть досягати 5 6 см в діаметрі і визначатися візуально. Вони мають плотноеластіческую консистенцію, рухливі, не спаяні з навколишніми тканинами, ніколи не розкриваються. Синдром Сезарі відносять до рідкісних клінічним варіантам Т-клітинних злоякісних лімфом шкіри. Для цього патологічного процесу характерна наявність трьох головних симптомів: еритродермії, лимфоаденопатии і виявлення в периферичної крові патологічних клітин, морфологічної особливістю яких є складчастість ядер. Еритродермія є основним клінічним симптомом захворювання. Колір ураженої шкіри зазвичай яскраво-червоний або застійно-синюшного. Інфільтрація, як правило, носить виражений характер, внаслідок чого шкіра виглядає грубою, потовщеною і насилу збирається в складку. У порівнянні з клінічними симптомами хворих ЕФ грибовидного мікозу у хворих з синдромом Сезарі частіше і більшою мірою бувають дисхромії шкіри у вигляді гіперпігментацій і депігментації, пойкілодермія, гіперкератози долонь і підошов, алопеції, ониходистрофии, ектропіон. Виражена лімфаденопатія відзначається у всіх хворих. Визначення клітин Сезарі в периферичної крові в кількості більше 10% важливий патогномонічний лабораторний ознака, що підтверджує діагноз синдрому Сезарі і є важливим диференціальним критерієм у складних випадках діагностики ерітродермічеський станів. Основними методами діагностики злоякісних лімфом шкіри залишаються гістологічний і иммуногистохимический. Але найчастіше застосування цих методів є недостатнім. В останні роки в дерматологічній клініці активно використовується иммунофенотипирование клітинного складу периферичної крові і біоптату шкіри. Перспективним напрямком в діагностиці ранніх форм злоякісних ЛК є застосування молекулярно-біологічних методів (полімеразна ланцюгова реакція ПЛР), що дозволяють визначити клональная процесу, і цитогенетичних, здатних виявити специфічні для певних лімфом хромосомні аномалії. Є дані про успішне використання комп'ютерної морфоденсітометріі для дослідження змін клітинних структур на основі морфометричних, стереометричних, денситометрических і спектро фотометричних параметрів. Однак багато хто з перерахованих методів досить складні, потребують витрат часу, дорогих реактивів та обладнання, тому впровадження їх у практичній діяльності лікаря-дерматолога невелика. Останні роки відзначені значними досягненнями в розвитку теоретичних і практичних основ кількісної морфології, яка гарантує поряд з швидкістю і точністю високий ступінь об'єктивності в оцінці стану досліджуваних біоструктур. Запропоновано і продовжують активно розроблятися нові ефективні технології, автоматичні системи аналізу зображень, програмні продукти, орієнтовані на вирішення проблем вимірювання, розпізнавання та класифікації цітооб'ектов. Аналіз опублікованих робіт вказує на значні успіхи у становленні нового напрямку прикладної оптики комп'ютерної мікроскопії, що сприяє перетворенню традиційної морфології з описової в динамічну математичну науку. Сучасні методи кількісної морфології покликані об'єктивізувати одержувані результати, підвищити точність вимірювань і гарантувати комплексний підхід до вирішення поставлених диференційно-діагностичних завдань на основі одноразової кількісного аналізу особливостей морфофункціональної перебудови клітин і тканин. Однією з нових технологій є комп'ютерна лазерна фазово-интерференционная морфометрія (КФМ), розроблена на основі вітчизняного комп'ютерного фазово-інтерференційного комплексу «Цітоскан», що дозволяє аналізувати морфологічну структуру і параметри як окремих клітин, так і всієї популяції в цілому. Важливо відзначити: сучасні лазерні інтерферометри мають високу чутливість і займають по просторовому вирішенню проміжне положення між оптичними і растровими електронними мікроскопами. При цьому вони дозволяють, не руйнуючи досліджуваний цітооб'ект, проводити вимірювання з точністю до десятих часток нанометра. Зазначені можливості дають підставу фахівцям вважати дані оптичні системи потужним універсальним інструментом кількісної цитології і відносити їх до розряду новітніх технологій XXI століття. Інтерпретація вітальних фазово-інтерференційних клітинних образів досить складна і вкрай цікава. Отриманий фазовий «портрет об'єкта» містить інформацію не тільки про його просторових характеристиках, але і про розподіл показника оптичної щільності. Характерні локальні трансформації фазового рельєфу клітини можуть бути викликані внутрішньоклітинними органелами і включеннями, що володіють різним ступенем анізотропії. Крім того, певну роль відіграють концентрація, хімічний склад і агрегатний стан речовини клітини. Таким чином, можна вважати, що фазові характеристики живих цітооб'ектов не тільки свідчать про особливості їх морфології, а й значною мірою відображають стан клітинного гомеостазу, визначає рівень взаємин енергетики, трофіки та функціональної активності клітини, т. Е. Її структурно-метаболічну організацію. Унікальні можливості КФМ в плані вивчення морфології живих нормальних і атипових лімфоцитів відображені на малюнку. Вітальна фазометрії лімфоцитів периферичної крові дозволила отримати нову інформацію про просторово-часовому статусі (мікрогеометрії поверхні, товщині шарів, показнику заломлення та ін.) Окремих клітин. В отриманому фазовому портреті клітини можна виділити щільне ядро, де концентрація білка максимальна, і вузький обідок цитоплазми з низьким вмістом високомолекулярних сполук, характерних для нормального нативного лимфоцита. У клітці Сезарі чітко визначається цереброформное ядро ??з неправильним контуром, що характеризується складчатостью, глибчатого і нерівномірним розподілом хроматину. У центральній частині ядра визначається ущелина (інцизії), що надає ядру бобовидную форму. До переваг практичного використання даного методу слід віднести можливість експрес-аналізу живих клітин, відсутність складної підготовки і дорогих реактивів, використання універсальних критеріїв для оцінки морфологічних і функціональних показників лімфоцитів, оперативне отримання об'єктивних даних на основі комп'ютерної технології і, що не менш важливо, необхідність малого об'єму крові. Комплексний алгоритм КФМ забезпечує автоматичне визначення заданих параметрів окремих лімфоцитів (діаметр, периметр, висота, площа, об'єм), статистичну обробку даних на популяційному рівні і документування результатів у вигляді лімфоцітограмм. При цьому універсальні морфометрические критерії дозволяють одночасно оцінити і особливості морфології, і функціональний стан клітин (активаційний, проліферативний і цитотоксичний потенціал циркулюючих лімфоцитів), що підтверджено результатами кореляційного аналізу між показниками комп'ютерної морфометрії і традиційної імунограми. Резюмуючи вищевикладене, можна констатувати, що використання морфометричних критеріїв діагностики ЛК, відтворюваних в умовах вітчизняної системи спеціалізованої допомоги, може сприяти вивченню імунологічних аспектів даного захворювання, а також підвищенню ефективності діагностичного процесу. Важливою проблемою дерматоонкології залишається і розробка ефективних лікувальних заходів. Слід визнати, що в даний час клініцисти не мають коштів терапії ЛК, за допомогою яких вдалося б радикально лікувати ці захворювання. Загальноприйнятих стандартів в терапії хворих ЛК не існує. Вибір тактики лікування повинен бути оптимальним і індивідуальним для кожного хворого з урахуванням таких факторів: віку, клінічної форми захворювання, поширеності шкірного процесу, стадії його розвитку, морфологічного і імунофенотипових профілю пухлинних клітин. Арсенал сучасних лікувальних методів, що застосовуються в терапії хворих ЛК, досить широкий: дезінтоксикаційні, протизапальні та десенсибілізуючі засоби, а також кортикостероїдні препа рати. Лікування протизапальними засобами показано при різних клінічних варіантах ЛК, але особливо при розповсюджених процесах ерітродерміческого характеру. З метою дезінтоксикації можуть застосовуватися внутрішньовенні краплинні вливання гемодез, розчину Рінгера, в який можна додати 5% розчин хлориду кальцію, препарати калію (Панангин), засоби, що нормалізують діяльність серцево-судинної системи. У лікуванні хворих ерітродерміческой формами ЛК використовують препарати-інгібітори протеаз (Гордокс і Контрикал). Теоретичною передумовою до застосування зазначених коштів в терапії таких хворих є їх здатність надавати протизапальну, імуномодулюючу та антипроліферативну дію на пухлинний процес. Протизапальний ефект цих препаратів заснований на нейтралізації протеазной активності, обумовленої тотальним запаленням ураженої шкіри. Враховуючи, що протеази, які накопичуються в крові і тканинах при запальної реакції, є крупномолекулярними білковими сполуками і не потрапляють в венозну систему, лікування інгібіторами рекомендується проводити через лімфатичну систему інтранодулярно. При такому способі введення препаратів посилюються бар'єрні, метаболічні, дренажні властивості тканин, що збільшує дезінтоксикаційний і протизапальний ефект цих коштів. Гордокс вводиться в дозі 100 000 ОД, Контрикал 20 000 ОД в паховий лімфатичний вузол через 4 5 хв після попередньої ін'єкції в нього 5000 ОД Гепарину. При відсутності можливості введення препаратів (гордокс або контрикал) інтранодулярно вони можуть вводитися внутрішньовенно крапельно на фізіологічному розчині хлориду натрію в тих же дозах. У більшості хворих після застосування перших декількох ін'єкцій інгібіторів протеолізу настає позитивний клінічний ефект, що проявляється зменшенням свербежу та гіперемії шкіри, поліпшенням загального стану, зменшенням неприємних відчуттів від ознобом, а також нормалізацією ряду лабораторних показників (кислотно-основного стану, еритроцитів). При тяжкому перебігу процесу і відсутності протипоказань з метою дезінтоксикації може бути проведено 4 5 процедур плазмаферезу, після чого хворі відзначають зменшення свербежу, запальної реакції шкіри і поліпшення самопочуття. Паралельно доцільно призначати елімінаційні засоби: сечогінні, ентеросорбенти (Полифепан, Ентеросгель та ін.), А також препарати, що покращують діяльність шлунково-кишкового тракту. Показано призначення антигістамінних препаратів курсами не більше 7 10 днів з подальшими перервами (щоб уникнути ускладнень, що виникають від тривалого прийому цих засобів). Лікування кортикостероїдними препаратами (преднізолон, тріамсінолон, дексаметазон, Метипред) показано майже при всіх клінічних формах і на різних стадіях розвитку ЛК. Кортикостероїдні гормони мають протизапальну і десенсибілізуючу дію, а також гальмують проліферацію клітинних елементів і впливають на процеси їх дозрівання. На першому етапі лікування кортикостероїдні препарати застосовуються у вигляді зовнішніх форм (бажано використовувати негалогенізірованние препарати: Адвантан, Локоід, Елоком та ін.). У зв'язку з тим, що у хворих ЛК вогнища ураження спосіб ствуют розвитку явищ атрофії, пойкілодерміі, лікування зовнішніми кортикостероїдними препаратами не повинно бути безперервним. Його слід проводити короткими курсами не більше 2 3 тижні. При відсутності ефекту від зовнішнього застосування кортикостероїдних мазей необхідно призначати гормональні препарати перорально або у вигляді ін'єкцій. Цей вид терапії можна проводити в поєднанні з дезінтоксикаційними і протизапальними засобами.