Діагностика і лікування токсичної дифтерії | # 06/10 | Журнал «Лікуючий лікар»

 Основним засобом специфічної терапії при дифтерії більше 100 років є кінська противодифтерийная антитоксическая сироватка (ПДС). Останні десятиліття використовуються очищені препарати, отримані шляхом ферментолиз та діалізу гіперімунною кінської сироватки. У Росії постійний контроль цих препаратів здійснюється в ФГУН ГИСК ім. Л. А. Тарасевича. Зусилля з розробки та впровадження гомологичного дифтерійного антитоксину (АТ), знову стимульовані епідемією 90-х років, не привели до створення стандартизованих і широко доступних в практиці препаратів. Необхідність застосування гетерологічного білка стала причиною неоднозначного підходу клініцистів до величини доз і тривалості застосування ПДС навіть при найважчих варіантах токсичної дифтерії (ТД). Дискусії на цю тему пожвавилися у зв'язку з вибухнула в 90-і роки XX століття важкою епідемією дифтерії і продовжуються до цих пір. Високі летальність і смертність при дифтерії у 90-ті роки були пов'язані з реєстрацією гіпертоксичних форм, більш злоякісним перебігом токсичної дифтерії II і III ступеня тяжкості (ТДII і ТДIII), значним збільшенням дифтерійного крупа і комбінованих варіантів. Серед важких хворих стали часто зустрічатися такі, для лікування яких раніше застосовувалися дози ПДС виявилися недостатніми, і прогноз щодо розвитку важких ускладнень був обтяжений у більшій мірі, ніж у попередні роки. Збільшення тяжкості ускладнень і летальності зажадали адекватного застосування антитоксину зі збільшенням його доз і кратності введення в залежності від форми захворювання та терміну початку лікування. З метою проведення лабораторного моніторингу серотерапії важких форм дифтерії в ІКБ № 1 в 1994 р спільно з НІІВС ім. Н. І. Мечникова (В. В. Свиридов) і НІІЕМ ім. Н. Ф. Гамалії (Ю. В. Верту) були зроблені спроби кількісного визначення дифтерійного токсину (ДТ) в сироватці крові хворих до і в ході лікування ПДС. Незважаючи на використання високочутливого і специфічного моноклонального диагностикума в иммуноферментном аналізі (ІФА) (чутливість 0,001 Lf в мл) і тесту мікроцітотоксічності на культурі клітин CHO (чутливість 0,0006 Lf в мл), а також визначення АДФ-рибоза-трансферазной активності за методом Collier і Kandel, 1971 г. (чутливість 2,5 нг ДТ) і токсичної активності (в MLD) на морських свинках, ці спроби виявилися безуспішними. Тому в нових умовах, як і в колишні роки, визначення оптимальних доз ПДС проводилося емпірично з орієнтуванням на клінічний ефект стихання місцевого запалення та інтоксикації гострого періоду, а також на облік тяжкості токсичних ускладнень в періоди ризику їх виявлення, оскільки головним завданням лікування було попередження важких токсичних ускладнень, що загрожують життю хворого. Збільшення доз було виправдано при найважчих варіантах ТД. У дорослих при ТД III тяжкості визначили початкові дози 150180 тис. МО, що перевищують в 1,5 рази ті, що були ефективні в 80-і роки. При гіпертоксіческой дифтерії (ГД) «ефективних» доз раніше практично не існувало. Була підібрана доза від 150 до 250 тис. МО. Бурхливий прогресування симптомів при цих формах спонукало збільшити кратність введення ПДС за добу, повторне введення проводилося через 8 12 годин. Курсова доза заздалегідь не встановлювалася. Вона складалася поступово в процесі лікування з орієнтуванням на моменти стабілізації місцевого процесу і початок його зворотного розвитку, що дозволяло зменшувати чергову дозу. Критерієм відміни серотерапії була втрата ознак активності місцевого запалення, яка свідчила про припинення токсінообразованія. Головні з них зменшення набряку слизових оболонок, відсутність свіжосформованих нальотів, зникнення їх геморагічного просочування, зменшення і легка отторгаемость нальотів без кровотечі, виразна зворотна динаміка реакції регіонарних лімфовузлів: зменшення розмірів, щільності і хворобливості. Крім збільшення кількості сироватки, з 1992 р в ІКБ № 1 застосовувалася екстракорпоральна (плазмаферез (ПА)) детоксикація. Нейтралізація ДТ сироваткою відбувається в межах судинного русла. Затримка лікування і недостатні дози ПДС сприяють надходженню токсину в інтерстиціальну рідину з подальшою його фіксацією на клітинних мембранах, проникненням всередину клітин та їх загибеллю. ПА дозволяє видаляти екзо- і ендотоксини, продукти їх шкідливого дії не тільки на внутрисосудистом, але і на тканинному рівні. Це робить доступною детоксикацію тієї частини ДТ, який циркулює в інтерстиціальної рідини і ще не фіксований тканинними структурами. Спільне застосування сироватки і ПА створювало можливість сподіватися на сприятливий результат навіть при більш пізніх строках початку сироваткової терапії. Використання екстракорпоральної детоксикації за нашими спостереженнями 1992 1998 рр. дозволило попередити розвиток важких ускладнень у 85% хворих ГД, якщо лікування розпочиналося не пізніше 48 години від початку хвороби (рис. 1). У хворих ГД, що не отримували ПА, ранні важкі ускладнення склали 100% навіть при початку терапії в першу добу хвороби, при її початку з 25 до 36 години ранні ускладнення (інфекційно-токсичний шок (ІТШ), міокардит) були некурабельних в 60%, а після 36 години відзначена 100% летальність. У хворих, які отримували терапію з першої доби без ПА (специфічна і інфузійна детоксикація), пізні ускладнення (полінейропатія) були дуже важкими і тривалими. Розробка та впровадження комплексної специфічної і екстракорпоральної детоксикації (ІКБ № 1, Москва) дозволили в кілька разів знизити летальність при найбільш важких випадках токсичної дифтерії, включаючи гіпертоксичну, критерієм діагностики якої раніше була 100% летальність. За даними 1994 1995 рр. летальність склала при II ступеня тяжкості 1%, при III 7,5%, гіпертоксіческой 25,6%. Разом з тим ряд фахівців категорично заперечує проти збільшення кількості та кратності введення ПДС і пов'язує з багаторазовим введенням гетерологічного білка обваження властивих дифтерії ускладнень, високий ризик розвитку сироваткової хвороби, почастішання випадків летального результату у хворих на дифтерію в 90-і роки. Дослідження ефективності різних доз ПДС, проведені на лабораторних тваринах кроликах і морських свинках, показали, що відносно малі дози ПДС (еквівалентні 10 тис. МО для людини) забезпечували у них протягом тижня рівень АТ до 2 МО / мл. Ці дані спонукали автора підтримати думку про необгрунтованість та недоцільність використання великих доз сироватки, а також їх повторного введення хворим дифтерією. Разом з тим клінічний досвід практичних лікарів свідчить, що дози ПДС 10 і 20 тис. МО ефективні лише при локалізованої і поширеною формах дифтерії (за винятком дифтерії гортані) і при невеликих розмірах нальотів. Нерідко такі захворювання благополучно проходять без лікування сироваткою. Предметом розбіжностей і суперечок є підходи до лікуванню не легких, а найбільш важких форм дифтерії. Більш відповідає проблемі лікування токсичної дифтерії інший експеримент, на який звернув увагу М. Ф. Гамалія. У дослідах Парку і Біггса (1923 р), що вводили в кров кроликам 10 летальних доз ДТ, чітко виявлено умови, що дозволяють запобігти загибелі тварин. Це: 1) швидке введення АТ, через 10 хв 15 ОД; 2) при збільшенні інтервалу часу між введенням ДТ і АТ до 20, 30, 40 і 60 хв необхідно багаторазово збільшити кількість АТ відповідно до 200, 2000, 4000 і 5000 ОД; 3) встановлена ??межа інтервалу часу, при якому подальше збільшення дози АТ неефективно (у даних дослідах 90 хв). З цього експерименту випливає, що лікування АТ смертельно небезпечних форм дифтерії повинно бути раннім і по можливості адекватним, що повністю підтверджує практика. Реальні можливості для застосування адекватно високих доз гетерологічного АТ склалися до епідемії 90-х років: висока очистка ПДС, ефективні способи профілактики і лікування анафілактичних реакцій, доступність екстракорпоральної детоксикації. Ефективність серотерапії і достатність вводяться хворим на дифтерію доз ПДС в гострому періоді хвороби оцінювалися щодня по клінічним критеріям, які характеризують темпи убування і припинення активності вогнища запалення. Заключна оцінка ефективності лікування проводилася лише в періоді пізньої реконвалесценції з урахуванням тяжкості токсичних ускладнень (для захворювань з групи ризику по летальності не раніше 2-го місяця від початку хвороби). Поряд з аналізом ефективності терапії найбільш тяжких варіантів ТД за клінічними параметрами у завдання дослідження входило також одночасне вивчення можливого шкідливого дії застосовувалися доз гетерологічного АТ (ПДС). З цією метою проведено вивчення кореляції рівня кінського АТ у крові хворих, які отримали великі дози ПДС, з тяжкістю ТД, ускладнень і термінами його елімінації. Це дозволило б встановити, наскільки обґрунтовані твердження про фатальні наслідки застосування збільшених доз ПДС. Кількісне визначення кінського АТ в сироватці крові пацієнтів після серотерапії проводили в умовах непрямого ІФА при використанні иммобилизованного ДТ і пероксидазного кон'югату моноклональних антитіл до легких ланцюгів імуноглобуліну коні. Референтним зразком служив контрольний АТ, наданий ГИСК ім. Тарасевича (10 МО / мл). Чутливість аналізу склала 0,0005 МО / мл, а коефіцієнт варіації не перевищував 10%. Для дослідження були взяті зразки сироваток крові 67 дорослих, хворих на дифтерію, які перебували на стаціонарному лікуванні в ГУОЗ ІКБ № 1 Москви протягом 1,5 3 міс. Забір крові для отримання сироватки здійснювали після завершення серотерапії і сеансів ПА з другого тижня від початку захворювання з тижневими інтервалами протягом 6 10 тижнів. Залежно від ступеня тяжкості захворювання і кількості введеної ПДС сформовані три групи хворих. Ступінь тяжкості визначали відповідно до критеріїв, викладених в СП 3.1.2. 1108 02 МОЗ Росії «Додаток 2. Коротка клінічна характеристика дифтерії», а також з урахуванням критеріїв ранньої діагностики токсичної дифтерії. При токсичній дифтерії I ступеня тяжкості (Тдi, 11 чол.) Вводили по 100 120 тис. МО з інтервалом в 12 годин на курсових дозах від 150 до 500 тис., В середньому 342 тис. МО. При ТДII (11 чол.) 120 150 тис. МО також через 12 годин, в курсових дозах від 150 до 1050 тис., У середньому 571 тис. МО. Сироватку хворим при ТДIII і ГД (44 чол.) Вводили в дозах 150 250 тис. МО кожні 8 12 годин. У хворих ТДIII (30 чол.) Курсові дози склали 730 1900 тис., У середньому 1085 тис. МО, при ГД (14 чол.) Від 950 до 2100 тис., У середньому 1429 тис. МО. Враховуючи необхідність повторного застосування зазначених доз ПДС, з метою попередження сироватковоїхвороби та алергічних реакцій негайного типу, перед кожним введенням сироватки парентерально застосовували глюкокортикоїди в дозі 15 60 мг за преднізолоном. Починаючи з хворих ТДII, яка поряд з ТДIII і ГД віднесена до групи ризику по летальності, крім ПДС застосовувалася екстракорпоральна детоксикація (у 9 з 11 хворих 1) 2 сеанси ПА з видаленням 60 80% плазми від об'єму циркулюючої плазми (ОЦП) за сеанс з курсової ексфузіей плазми до 1,5 обсягів ОЦП. Хворим ТДIII і ГД екстракорпоральна детоксикація проводилася обов'язково, відрізнялася великою кількістю сеансів ПА і обсягом ексфузіі плазми. Хворим ТДIII проведено 2 3 сеанси ПА з видаленням 70100% плазми від ОЦП за сеанс з курсовою ексфузіей плазми до 2 2,5 ОЦП. Екстракорпоральна детоксикація у хворих ГД в порівнянні з ТДIII починалася раніше і відрізнялася великою кількістю сеансів 3 квітня сеансу ПА з курсовою ексфузіей плазми до 2 3 і більше ОЦП. Включення в терапію кількох сеансів ПА сприяло поліпшенню стану хворих і більш швидкої зворотної динаміці місцевого процесу. Це дозволяло скоротити тривалість лікування сироваткою до 4 березня днів. За результатами титрування антитоксических кінських протидифтерійних антитіл у 15 хворих до і після кожного ПА ексфузіі ПДС в тис. МО склала 10,6 33,7%, в середньому 24,8% від курсової дози. Максимальний вміст кінського АТ у хворих припадало на другий тиждень від початку захворювання, при цьому середні значення для Тдi, ТДII і ТДIII і ГД склали відповідно 3,3 1,1, 12,2 3,4 і 19,3 3,8 МО / мл. Діапазон концентрацій знаходився в межах 0,57 10 МО / мл при першого ступеня, 1,1 30 МО / мл при другого ступеня і 1 88 МО / мл при третього ступеня тяжкості і ГД. Ці антитіла елімінувати з сироватки крові хворих Тдi і ТДII до початку п'ятого тижня і в групі хворих з ТДIII і ГД до початку 7 тижня (рис. 2). Значний діапазон концентрацій протидифтерійного АТ відразу по завершенні лікування ПДС в осіб з однаковим ступенем тяжкості захворювання і подібним сумарною кількістю введеної ПДС міг бути обумовлений як індивідуальними особливостями метаболізму, так і різною потребою в АТ для нейтралізації надходить з вогнища токсину, а також різним обсягом і кратністю екстракорпоральної детоксикації в гострому періоді хвороби. По суті, у хворих ТД I і II ступеня при середніх курсових дозах ПДС 342 тис. І 571 тис. МО після припинення введення сироватки кінські антитіла елімінувати через 3 тижні, у хворих ТДIII і ГД при значно більших середніх курсових дозах (1085 тис. І 1429 тис. МО) через 5 тижнів. Це несуттєво відрізняється від термінів елімінації більшості гетерологичних імуноглобулінів, якщо взяти до уваги значні дози цих препаратів. Оцінка результату лікування проведена по тяжкості ускладнень. У хворих Тдi виникли тільки легкі ускладнення у 2 з 11 (18,2%) у вигляді легкого міокардиту і парезу м'якого піднебіння на 3 4 тижню від початку хвороби. Серед хворих ТДII ускладнення спостерігалися частіше у 6 з 11 хворих, не тільки легені (45,5%), а й середньої тяжкості (18,2%). У хворих ТДIII і ГД зареєстровані різні по тяжкості ускладнення (табл.). Легкі ускладнення частіше відзначені при ТДIII 30,0 проти 14,3% при ГД, середньої тяжкості у половини хворих в кожній групі, важкі ускладнення були частіше серед хворих ГД 28,6 проти 16,7% при ТДIII. Відповідно до більш вираженими темпами прогресування і тяжкістю початкових проявів хвороби хворі ГД прямували в стаціонар і починали отримувати лікування сироваткою рано 14,3% в перші, 78,6% на другу добу, при III ступеня 30% на другий, 66,7% на третю-четверту добу від початку хвороби. Тривалість введення ПДС склала в середньому при ГД 4,6, при ТДIII 3,9 дня. Щоб визначити, чи пов'язана тяжкість ускладнень з великою кількістю отриманої хворими ПДС, було проведено зіставлення величини доз сироватки та тяжкості ускладнень у хворих при однаковому ступені тяжкості захворювання. Серед хворих ТДII, які отримали середню курсову дозу ПДС 800 тис. МО, відзначені тільки легкі ускладнення у 4 з 7. У групі пацієнтів, які отримали в середньому 170 тис. МО, поряд з легкими спостерігалися ускладнення середньої тяжкості у 2 з 4. Оскільки хворі ТДIII були однорідні по тяжкості, для аналогічного зіставлення були взяті 18 найбільш важких пацієнтів. Серед них 9 отримували сироватку на курс від 1230 до 1900 тис. МО, в середньому 1482,2 тис. МО, і ще 9 від 730 до 1020 тис. МО, в середньому 889,0 тис. МО. Важкі ускладнення спостерігалися в 3 рази частіше у хворих при менших дозах сироватки. Серед хворих ГД при середній дозі 1887,5 тис. МО (від 1800 до 2100 тис. МО) важке ускладнення відзначено у 1 з 4 пацієнтів (полінейропатія II III ступеня). При меншій середній дозі в 1310,0 тис. МО (від 1170 до 1490 тис. МО) важкі ускладнення виникли у 3 з 8 хворих (37,5%), причому у одних і тих же хворих спостерігалися як ранні, так і пізні ускладнення міокардит у 2, полінейропатія у 3. Порівняння результатів лікування при однакових формах дифтерії показало неоднозначну ефективність застосовуваних доз ПДС. Важкі ускладнення частіше відзначені при більш низьких курсових дозах сироватки. Разом з тим для деяких хворих і більш низькі дози були цілком достатні. З метою уточнення критеріїв адекватності отриманого хворими кількості сироватки і показань до припинення її введення проведено вивчення стану місцевого запалення на момент скасування специфічного лікування у 39 хворих ТДIII і ГД. Всі 9 хворих з легкими ускладненнями від моменту початку зворотної динаміки місцевого процесу в ротоглотці продовжували отримувати ПДС до ліквідації симптомів його активності. У 19 з 21 хворого з ускладненнями середньої важкості (95%) лікування було також продовжено до значного зменшення аналогічних симптомів. У всіх 9 хворих з важкими ускладненнями до моменту відміни лікування зберігалися симптоми, які свідчать про активність вогнища запалення набряк слизових оболонок, спаяність фібринозних нальотів з підлеглими тканинами, їх геморагічне просочування, збільшення, щільність і болючість тонзіллярних лімфовузлів. Для оцінки зворотної динаміки місцевого процесу у хворих ТДIII і ГД, розділених на групи по ускладнень середньої тяжкості і важким, були виділені кілька критеріїв. конф.