Лікування інфекції Helicobacter pylori у дітей

У 2005 р у Флоренції був прийнятий останній, третій Консенсус (Маастрихт-3) з ведення інфекції Н. pylori. Метою його було вироблення глобального підходу і аналіз ключових питань, зокрема, показань до ерадикації, стратегії і тактики ведення пацієнтів. Враховуючи високий рівень доказовості необхідності ерадикації HP в першій групі показань (обов'язкових), прийнятих Консенсусом Маастрихт-2, вони не піддавалися повторного перегляду. При виробленні останнього Консенсусу Маастрихт-3 учасники повернулися до обговорення та прийняття тільки тих свідчень, які значилися, як доцільні (ГЕРБ, функціональна диспепсія, прийом НПЗЗ). На підставі аналізу останніх наукових даних, була визнана необхідність проведення ерадикації HP при функціональній диспепсії, оскільки морфологічно при наявності HP-інфекції практично в 100% виявляється хронічний гастрит, який є прогресуючим захворюванням з певним ризиком подальшого язвообразования і малігнізації. Проведені рандомізовані дослідження показали, що після ерадикації HP поліпшення стану хворих спостерігається в 50%, а повне зникнення симптомів - у 30%. У той же час, при персистуванні інфекції поліпшення відзначається лише у 38%, а зникнення - у 18%. Показання до ерадикації HP при ГЕРХ були обґрунтовані тим, що інфекція HP супроводжується гіперхлоргідріей у більшості пацієнтів, а після ерадикації секреторна функція нормалізується. Ерадикація HP не підвищує ризик розвитку ГЕРХ в порівнянні з терапією інгібіторами протонної помпи (ІПП). Навпаки, монотерапія ІПП, знижуючи шлункову секрецію, сприяє поширенню HP і заселенню їм тіла шлунка, що супроводжується розвитком фундального гастриту з більш високим ризиком атрофії. Целесообазность ерадикації HP при необхідності прийому нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) була аргументована підвищенням ризику виразкоутворення при поєднанні двох ульцерогенних факторів (H. pylori. І НПЗЗ). Так, за даними C. O "Morein, ерозивно-виразкові ураження гастродуоденальної зони при наявності цих двох факторів виявляються у 55% ??хворих, при скасуванні НПЗЗ зменшуються в 2 рази, а при ерадикації HP - в 5 разів. Таким чином, повторний перегляд доцільних рекомендацій підтвердив необхідність проведення ерадикації HP при функціональній диспепсії, ГЕРБ і прийомі НПЗЗ. Консенсус Маастрихт-3 вперше включив показання до ерадикації HP при двох внежелудочних станах: залізодефіцитної анемії (ЗДА) і ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП). Роль HP в розвитку ЗДА була доведена на підставі виявлення дефіциту заліза внаслідок споживання його мікроорганізмом, а також відновленням показників після ерадикації HP. Доцільність ерадикаційної терапії при ІТП була доведена зниженням рівня антитромбоцитарних антитіл у хворих після ерадикації HP. Таким чином, відповідно до рекомендацій Консенсусу Маастрихта, показаннями до ерадикації HP є : 1. Виразкова хвороба шлунка і (або) дванадцятипалої кишки (незалежно від стадії) 2. MALT-ома желудка3. Атрофічний гастріт4. Стани після резекції з приводу раку желудка5. Близькі родичі хворих на рак желудка6. Функціональна діспепсія7. Гастроезофагеальна рефлюксна болезнь8. Тривалий прийом нестероїдних протизапальних препаратов9. Залізодефіцитна анемія неясного генеза10. Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура Педиатричні аспекти інфекції H. pylori. вперше обговорювалися в 1997 році в м Ешторіл (Португалія) з ініціативи Європейської Групи з вивчення H. pylori. потім обговорення було продовжено на проведених у Будапешті другий (1998) і в Гельсінкі третьої (1999) зустрічах педіатрів-експертів. Підсумком роботи стало формування робочого алгоритму обстеження і лікування дітей, що включає наступні етапи: 1. Виявлення H. pylori. за допомогою неінвазивного методу (бажано, дихального тесту) у дитини зі скаргами на болі в животі (у поєднанні з іншими скаргами або без них) протягом більше 2 недель.2. Проведення ерадикаційної терапіі.3. При відсутності ефекту - проведення обстеження H. pylori. позитивних хворих із застосуванням езофагогастродуоденоскопіі.4. Проведення повторної ерадикації H. pylori. при виявленні виразкового дефекту (за іншою схемою відповідно до чутливістю) .5. Проведення лікування при виявленні гастродуоденита (тактику терапії визначає лікар відповідно до чутливістю) .6. Проведення дослідження на присутність H. pylori. за допомогою неінвазивного методу (бажано, дихального тесту) через 2 тижні і 6 місяців після закінчення терапії. Прийняті в Римі в 1999 г рекомендації ESPGHAN з ведення інфекції H. pylori. передбачають простий алгоритм показань до ерадикації: 1. Діти повинні обстежуватися на HP, коли симптоматика наводить на думку про органічне захворювання, а вираженість симптомів виправдовує ризик терапіі.2. Якщо HP виявлений при ендоскопії, лікування повинно бути призначене. Педіатричні аспекти інфекції HP обговорювалися і при прийнятті Консенсусу Маастрихт-3, зокрема, були підкреслені наступні положення: У дітей не можна обмежуватися тільки виразковою хворобою як показанням до ерадикації. При несвоєчасному лікуванні HP у дітей високий ризик розвитку атрофії слизової оболонки шлунка, що підвищує потенційний ризик розвитку раку. Залізодефіцитна анемія у дітей, не пов'язана з виразкою, після повного обстеження може бути показанням до ерадикації HP. Важливі вимоги до ерадикаційної терапії HP-інфекції були опубліковані в «Рекомендаціях з діагностики та лікування інфекції HP у дорослих при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки» Російської гастроентерологічної Асоціації та Російської групи з вивчення HP: Досягати в контрольованих дослідженнях знищення HP, як мінімум, в 80% випадків при тривалості курсу не більше 7-14 днів; Викликати не більше 5% побічних ефектів, що вимагають вимушеної відміни терапії лікарем або припинення пацієнтом прийому ліків за схемою, рекомендованої лікарем; Компоненти ерадикаційної терапії Антибіотики На відміну від багатьох мікроорганізмів, HP in vitro чутливий до більшості антимікробних препаратів. Ще в 1988 р в дослідженнях Mc Nulty С. AM і Dent J. С. показали його чутливість до 21 антибактериальному агенту. Зведені дані результатів досліджень різних авторів представлені в таблиці: Препарат МПК-90 (мг / л) Крайні значення МПК-90Пенициллин0.030.002-0.06Ампициллин0.030.008-0.12Цефуроксим0.120.12-0.25Цефокситин0.120.15-0.5Цефалексин0.50.25-2Цефсулодин168-16Эритромицин0.250.008-0.25Ципрофлоксацин0.50.06-0.5Офлоксацин0.250.12-0.25Фуразолидон0.250.03-0.5Гентамицин0.250.06-0.5Тетрациклин0.250.12-1Рифампицин10.12-2Метронидазол40.5-4Тинидазол40.5-32Циметидин3200400-3200Ранитидин1280320-1280Фамотидин1024128-1024Омепразол10001000Сукральфат3200400-3200Де-нол162-32Висмута субсалицилат2525-64Рокситромицин0.250.25-0.64Ранитидин-висмут-цитрат16-Висмута субгаллат32-Вісмуту субнітрат> 128-Як видно з таблиці, HP чутливий до переважної більшості антибіотиків пеніцилінового ряду і більшості цефалоспоринів (цефуроксиму, цефокситину, цефалексину), причому їх мінімальна переважна концентрація для 90% бактерій (МПК-90) не перевищує 0,5 мг / л. Макроліди та фторхінолони in vitro також виявляють досить високу активність щодо HP, їх МПК-90 нижче 0,5 мг / л. Досить ефективні й антибіотики інших груп (нітрофурани, гентаміцин, тетрациклін, рифампіцин). Метронідазол має активністю середнього ступеня. HP стійкий до ванкоміцину, цефсулодіну, триметоприму і сульфаніламідам, тому ці антибактеріальні використовують при його культивуванні для придушення конкурентної флори. Серед противиразкових засобів жодне не володіє точною активністю проти HP in vitro, крім солей вісмуту: Трікалі діцітрата (Де-Нола), субсаліцілата, субгаллат. Незважаючи на активність in vitro при призначенні in vivo вищеперелічені антибактеріальні препарати аж ніяк не відрізняються настільки ж високою ефективністю. Однією з причин цього є зниження їх активності в кислому середовищі шлунка. Дослідження, проведені Mc Nulty С. AM, показали, що активність пеніциліну і ампіциліну в умовах кислого середовища знижується більш, ніж в 10 разів, цефалексину - в 16 разів, ципрофлоксацину - в 10 разів, а еритроміцину - більш, ніж у 100 разів. Макроліди останнього покоління (кларитроміцин, Вільпрафену), на відміну від еритроміцину, набагато більш стійкі в кислому середовищі. Незначна зміна активності спостерігається у тетрацикліну і фуразолидона. Активність же метронідазолу і Де-Нола не змінюється при кислих значеннях р Н, тому вони успішно застосовуються в лікуванні НР-інфекції. Іншою причиною зниження ефективності антибактеріальних препаратів in vivo є нездатність деяких їх них накопичуватися в слизу, що покриває шлунковий епітелій. Неіонізовані молекули еритроміцину і ципрофлоксацину із слизової оболонки швидко дифундують в просвіт шлунка. При менших значеннях р Н можливий їх перехід в іонізовану форму і затримка в слизовому шарі, але зниження р Н саме по собі призводить до їх майже повного руйнування. Тому еритроміцин практично не ефективний при лікуванні НР-інфекції. На відміну від еритроміцину, кларитроміцин і рокситроміцин відрізняються гарним проникненням у тканини і слизовий шар. Ципрофлоксацин і інші фторхінолони застосовуються у стартовій терапії хелікобактеріоза ще й тому, що при їх призначенні дуже швидко формуються резистентні штами до всієї групи хінолових препаратів. Амоксицилін - один з найбільш ефективних антибіотиків, що застосовуються при лікуванні HP асоційованих захворювань. Препарат відноситься до групи бета-лактамних антибіотиків, підгрупі аминопенициллинов. При низьких значеннях р Н амоксицилін зберігає високу активність. Максимальну активність проявляє при нейтральних значеннях р Н. Є амфотерним з'єднанням і при р Н 3-6 проникає в тканини дещо гірше, тоді як в слиз, який на 90% складається з води - здатний проникати в більшій мірі, що дозволяє добитися високої його концентрації в слизовій шлунка (аж до власної платівки слизової оболонки) і в шлунковому вмісті. Механізм впливу амоксициліну на HP полягає в інгібуванні процесів синтезу в мембрані бактеріальної клітини пеніцилін-зв'язуючих білків (ПСБ) - ферментів, що здійснюють завершальні стадії біосинтезу основного компонента клітинної стінки мікроорганізму - пептидогликана. Це призводить до порушення синтезу клітинних оболонок і позбавляє мікробну клітину здатності протистояти осмотичного градієнту, що призводить до набухання і руйнування її стінок. Тобто, він має бактерицидну дію, тоді як переважна більшість інших бета-лактамів є бактеріостатичними. Дана обставина пояснює недоцільність застосування для лікування HP інших антибіотиків даної групи (в тому числі і спорідненого ампіциліну). Побічними ефектами, властивими амоксициліну, є: діарея, алергічні реакції і псевдомембранозний коліт. При проведенні антигелікобактерної терапії дітям рекомендується добова доза 50 мг / кг в 2 прийоми до або після їди. При прийомі амоксициліну до їжі його місцеве антибактеріальну дію посилюється. При лікуванні HP інфекції широко застосовується похідне нітроімідазолу - метронідазол. Його дія не залежить від р Н середовища. Під дією бактеріальних нітропродуктаз відбувається внутрішньоклітинне відновлення нітрогрупи нітроімідазолів. Активні похідні цитотоксично дію: утворюють комплекси з ДНК, викликаючи її дегідратацію, порушуючи процеси синтезу в діляться і покояться клітинах, що призводить до бактерицидної ефекту. Побічні ефекти метронідазолу включають гастроінтестинальні симптоми, гепатотоксична дія. При проведенні антигелікобактерної терапії метронідазол рекомендують призначати по 15-20 мг / кг на добу в два прийоми після їжі. HP вельми чутливий до тетрацикліну, який інгібує бактеріальний синтез білка і, подібно амоксициліну, проявляє інтралюмінального активність, причому навіть при низьких значеннях р Н. У літературі немає повідомлень про резистентності HP до тетрацикліну, але цей препарат дає досить велика кількість побічних реакцій: надає гепатотоксична дія, викликає нудоту, а також стійке пошкодження зростаючих зубів, внаслідок чого не рекомендується для використання у дітей до 12 років. Ефективність іншої групи антибіотиків - макролідів, щодо HP була доведена в багатьох дослідженнях. Основу хімічної структури макролідів становить макроциклічні лактоном кільце. Всі вони мають протизапальну та імуномодулюючу дію, накопичуючись у клітинах організму (в тому числі і в поліморфно-ядерних лейкоцитах) і впливаючи на міграцію нейтрофілів, окислювальні реакції в фагоцитах і продукцію багатьох цитокінів. Механізм дії макролідів полягає в гальмуванні синтезу білка в мікробних клітинах при їх розмноженні шляхом зв'язування з каталітичним пептидилтрансферазної центром рибосомальної 50S-субодиниці. Це призводить до гальмування реакції транслокації і транспептідаціі і порушення процесу формування та нарощування (елонгації) пептидного ланцюга. Мають переважно бактеріостатичну дію. Оскільки макроліди є слабкими підставами, їх активність зростає при р Н 5,5-8,5. Напівсинтетичні макроліди (кларитроміцин, рокситроміцин, азитроміцин) характеризуються високою кислотоустойчивостью, однак при прийомі всередину частково руйнуються під дією шлункового соку. Головним достоїнством препаратів цієї групи є їх здатність створювати дуже високі і стабільні концентрації в тканинах, які перевищують вміст препаратів у сироватці крові. Важливою особливістю кларитроміцину є його конкурентну взаємодію з інгібіторами протонної помпи, що збільшує концентрацію в крові обох препаратів. Найбільш активним відносно HP є кларитроміцин. На відміну від інших макролідів, які в кислому середовищі піддаються посиленому гідролізу, кларитроміцин стійкий в кислоті шлункового соку. За даними I. Miki і співавторів (2003), монотерапія кларитроміцином призводить до знищення HP в 54% випадків, а згідно з дослідженнями Gisbert - в 15% випадків, що, тим не менш, є вражаючим результатом. Кларитроміцин здатний викликати порушення смакової чутливості, рідше - диспептичні явища та алергічні реакції. Азитроміцин і рокситромицин мало поступаються кларитромицину в клінічній ефективності, але в меншій мірі вступають у взаємодію з іншими лікарськими препаратами, рідше викликають побічні ефекти і тому можуть бути альтернативою кларитромицину. Джозаміцин відноситься до групи макролідних антибіотиків, але, на відміну від інших препаратів цієї групи, він містить 16-членні лактоном кільце і довгу бічну ланцюг. Ця особливість хімічної структури має велике значення, оскільки до Джозаміцин не розвивається резистентність. Джозаміцин стійкий до кислого середовища шлунка, а завдяки високому ступеню зв'язування з білками дуже добре проникає в різні тканини, надаючи бактеріостатична дія шляхом з'єднання з S50- і S70-фракціями рибосом бактерій і блокування синтезу білка. Серед побічних ефектів джозаміцину відзначені анорексія, нудота, печія, блювання, метеоризм, діарея, алергічні реакції (кропив'янка), транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, псевдо-мембранозний коліт. Препарат має гепатотоксическим, миелотоксическим і нефротоксичну дією, справляє негативний вплив на біоценоз товстої кишки. Усі виниклі диспепсичні і астеновегетативні побічні ефекти носять слабовираженний характер, проходять самостійно до закінчення курсу противиразкової терапії і не вимагають скасування антихелікобактерних препаратів, а також проведення коригуючої терапії. Антибактеріальна активність антибіотиків може бути посилена за рахунок одночасного призначення антисекреторних засобів. Підвищення інтрагастральной р Н з 3,5 до 5,5 посилює активність ампіциліну та макролідів більш ніж в 10 разів. Цей факт пояснює високу ефективність схем антигелікобактерної терапії при включенні потужних інгібіторів шлункової секреції. Препарати вісмуту Одним з основних препаратів, що входять в схеми антихелікобактерної терапії, є Трікалі діцітрат вісмуту (ТДВ, Де-нол). При р Н менше 5 ТДВ утворює преципітати у вигляді двох солей вісмуту - оксихлорида і цитрату, оптимум р Н становить 3,5. В області дна виразки препарат створює захисну плівку, утворюючи агрегати з білками плазми. Він також здатний утворювати кристали різної форми залежно від р Н середовища, які, зокрема, можуть адгезіроваться в місцях некрозу епітеліальних клітин. ТДВ впливає на щільність і проникність шару шлункового слизу, утворюючи комплекс вісмут-протеогликан і сповільнюючи дифузію Н +, але не впливаючи на дифузію інших іонів. ТДВ володіє також антіпепсіновий активністю - ймовірно, за рахунок зв'язування пепсину, а при кислих значеннях р Н здатний зв'язувати жовчні кислоти. ТДВ достовірно збільшує секрецію простагландинів і бікарбонатів в шлунку і дванадцятипалої кишці. Одним з основних властивостей ТДВ є його бактерицидну дію на HP. Воно трохи перевищує аналогічну дію інших солей вісмуту in vitro але багаторазово - in vivo. до їжі. . Рис. Рис.