Медикаментозне лікування міоми матки

Поява нових классовантіестрогенов робить можливим їхзастосування для лікування міоми. Крім тогопоявілась можливість іспользованіясредств, що впливають на кровоснабженіеміоматозного вузла, таких як інгібіториангіогенеза, що призводить до сморщіваніюопухолі. Нарешті, великий інтерес паціентоввизивает група натуральних препаратів, купирующих різні симптоми міоми. ВАвстраліі на ці кошти населення тратітв три рази більше грошей, ніж на всетрадіціонние фармпрепарати. Не кожній пацієнтці з міомойматкі показано медикаментозне лікування. Вичікувальна тактика можлива при відсутності або слабкої вираженностісімптоматікі. У цьому випадку потрібно проводітьрегулярние обстеження і ультразвуковоймоніторінг для контролю росту міоми. Невиражену менорагію можноконтроліровать прийомом нестероіднихпротівовоспалітельних препаратів, що пригнічують синтез простагландинів. Іхпріем потрібно починати заздалегідь, за 1-2 дні допочатку очікуваної менструації. Прогестини Більшість факторів ріскаразвітія міоми також підвищують ріскразвітія раку ендометрія: ожиріння, відсутність пологів в анамнезі; ризик развітіяобоіх захворювань знижується у жінок, що використовують комбіновані оральниеконтрацептіви (КОК), що палять імногорожавшіх - чим більше чіслодоношенних вагітностей, завершівшіхсяродамі, тим менше ризик (Ross et al, 1986). Етіданние підтримують теорію про те, чтоізолірованное дію естрогеновстімулірует ріст міоми, а препаратипрогестерона можуть надавати лечебноедействіе. У ранньому дослідженні Goldzieher et al (1966) проводили лікування 46 жінкам - по 25 мгмедроксіпрогестерона ацетату (МПА) напротязі 14 або 21 дня; через 120 днів послекурса лікування проводили гістероектомію. Було показано, що після 21-денного курсу вміоматозном вузлі проісходілідегенератівние зміни, схожі натаковие при вагітності. Був зроблений висновок тому, що прогестини зменшують размериміоматозних вузлів. Myles and Hart (1985) описали 5гістологіческіх препаратів міоматознихузлов з коагуляційний некрозом інарушеннимі фігурами мітозів в клітинах - упаціенток, брали протягом 2-4 років КОК, що містять у вигляді гестагенного компонентаноретіндрон. Автори припустили, чтосуществует взаємозв'язок між прийомом КОК (аіменно - гестагенним компонентом) іапоплексіей міоми. Проте теорія про те, чтопрогестіни можуть пригнічувати ріст міомиілі викликати її некроз, що не получілаподвтержденія. Friedman et al (1988) порівняли еффектлеченія міоми Гн РГ з ефектом МПА. Об'емматкі достовірно зменшився у пацієнток, які приймали Гн РГ, і не змінився на тлі МПА. Додавання 10 мг норетиндрону на добу через 3міс після лікування Гн РГ призвело возрастаніюразмеров міоми до 92% від вихідних через 52неделі після лікування Гн РГ (через 3 міс послелеченія Гн РГ, до призначення норетіндрону, розміри міоми зменшилися до 64%) (Friedman et al, 1993). Однак циклічний прийом естрогенів та / або Низька дози прогестинів (5-15 мг на добу МПАілі 0,7 мг на добу норетіндрону) з Гн РГ через 3міс після ізольованого прийому Гн РГ неприводим до рецидиву міоматозного вузла (Friedman, 1989; Maheux et al, 1991 ; West et al, 1992; Caird et al, 1997). Harrison-Woolrych and Robinson (1995) описали клініческійслучай - після лікування тамоксифеном і високий дозами прогестинів у женщінирезко збільшився обсяг міоматозних вузлів, відновившись після скасування прогестіна. Т. о. є дуже мало підстав дляназначенія прогестинів з метою леченіяміоми. Терапія антіпрогестін даетгораздо більш відчутний результатсморщіванія пухлини. Антіпрогестіни Прогестерон необхідний для женщінс нормальної репродуктивною функцією. Численні дослідження з содержаніюрецепторов до естрогенів і прогестерону (Ері Пр) в тканини нормального міометрія ілейоміоми показали взаємозв'язок міжрівневої стероїдних гормонів і зростанням міомиматкі. Деякі ісследователіідентіфіціровалі Ер і Пр в тканині міоми також, як і в нормальному міометрії (Wilson et al, 1980; Soules and Mc Carty, 1982). У 1987 Sadan et al відзначили, що Пробнаружіваются в більш високойконцентраціі в тканини лейоміоми посравнению з нормальною м'язом матки. Friedman etal в 1988 у своїй роботі порівняли еффектлеченія міоми двома різними способами -Гн РГ і Гн РГ з МПА. На тлі отримання Гн РГразмери міоми зменшувалися, на фонесовместного прийому Гн РГ з МПА - ні. Т. е. Прогестини, взаємодіючи з Пр, призводять кросту міоматозного вузла. Отже, зростання міоми під час вагітності викликаний неестрадіолом, а саме прогестероном. Основним достіженіемрепродуктівной ендокринології 80-х годовбил синтез міфепрістона (РУ486). Основнойобластью застосування спочатку були аборти, іпервое дослідження щодо впливу РУ486 на міому було в 1993 г ??(Murphy et al). Авториназначалі РУ486 10 жінкам у віці 18-45 летс регулярними менструаціями і міомою маткіс клінічними проявами, в суточнойдозе 50 мг протягом 3 місяців, починаючи з 1-3дня менструального циклу. Через 8 недельлеченія спостерігалося достовірне сніженіеоб'ема міоми. Середнє зменшення об'емасоставіло 22% за 4 тижні, 39% за 8 тижнів і 49% за12 тижнів - темп порівняємо з таким на фонепріема Гн РГ. На відміну від лікування Гн РГ, введення міфепристону протягом більш ніж 3мес знижує розмір міоми, не впливаючи намінеральную щільність кісткової тканини, оскільки сироватковий рівень естрадіолаостается на значеннях, соответствующіхранней фолликулиновой фазі. Murphy et al вивчили також еффектболее низьких доз міфепрістона. Пр суточнойдозе 25 мг зниження обсягу міоми проісходілос точно таким же темпом. Воно наблюдалосьдаже при зниженні добової дози до 5 мг, правда при такій дозі розміри міомисніжалісь лише на 25%. Механізм подібної дії РУ486до кінця не ясний. У своєму дослідженні Harrison-Woolrych et al (1994) продемонстріроваліпрісутствіе м РНК, що кодує сінтезепідермального ростового фактора (ЕФР) вобразцах нормального міометрія і міомиматкі - як у нелікованих жінок, так і послелеченія Гн РГ. Рівні ЕФР-м РНК в міометрії уздорових жінок нерозрізнялися під времяпроліфератівной і секреторною фаз циклу. Упаціенток з міомою рівень ЕФР-м РНК билзначітельно вище, причому це повишеніенаблюдалось тільки в середині секреторнойфази циклу - за рахунок секреції прогестеронаі його впливу на матку протягом несколькіхдней. У пацієнток, які отримували лікування Гн РГ, рівень ЕФР-м РНК був нижче. Немає жодних сумнівів в необхідності підбору лікування міоми, несупроводжуваному сімптомамігіпоестрогеніі, - такими як приливи жару, пітливості, сухість піхви, сніженіемінеральной щільності кісткової тканини. Тому антіпрогестіни являютсямногообещающім класом препаратів, але іхізученіе гальмується політіческімімотівамі, оскільки основним показанням кпрімененію на сьогоднішній день являетсяаборт. Андрогени Для лікування міоми використовують двапрепарата-похідних тестостерону: даназол і гестринон. Однак хоча опрімененіі цих препаратів в леченіідругіх естроген-залежних станів, такіхкак ендометріоз, опубліковано многоісследованій, даних про їх вплив на міомуматкі недостатньо. Даназол Даназол - це проізводноесінтетіческого стероїду 17-альфа-етінілтестостерона. У жінок репродуктивного віку даназолобратімо пригнічує активність гіпоталамо-гіпофізарно-яічніковойсістеми. Передбачається несколькомеханізмов дії даназола. Даназолсвязивается з рецепторами до прогестерону, андрогенів і глюкокортикоїдів. Онподавляет гіпоталамо-гіпофізарний відповідь насніженний рівень естрогенів, т. О. сніжаетуровень ФСГ і ЛГ. Він інгібує ферментистероідогенеза в яєчниках і надниркових залозах. Даназол діє на Пр як агоніст іантагоніст, а на рецептори до андрогенів іглюкокортікоідам - ??як агоніст. Даназолсніжает синтез СССГ і витесняеттестостерона з зв'язку з цим глобуліном, т. О. підвищуючи сироваткову концентраціюсвободного тестостерону (Rock and Moutos, 1992). Вендометріальной і ендометріоїдної тканяхданазол зв'язується з рецепторами кпрогестерону та андрогенів, визиваяподавленіе клітинної проліферації іатрофію. Його застосування у пацієнток сендометріозом добре вивчено. Обичнаярекомендуемая добова доза становить 800мг протягом як мінімум 4 міс. Однак через зайого андрогенного і слабкого метаболіческогопобочних ефектів, прийнятність егопаціенткамі досить низька. Вплив даназола на міому маткіотмечено в 1983 г (De Cherney et al, 1983). Уменьшеніеразмеров міоми, зазначене на УЗД, відбувалося через 3 місяці лікування, какпоказалі дані предварітельногоісследованія. Остаточні результати небилиці опубліковані, тому еффектівностьданазола так і залишилася не зрозумілою до кінця. У великому проспектівномісследованіі Ueki et al (1995) порівнювали еффектипрімененія даназола (400 мг на добу в теченіе4-6 міс) у 164 пацієнток і бусереліна (900 мкг всуткі интраназально протягом 4-6 міс) у 83паціенток з міомою матки. Була обнаруженаболее висока ефективність бусереліна вотношении зменшення розмірів міоми посравненію з даназолом (76 і 57%, відповідно). Сироваткові концентрацііестрадіола і прогестерону при пріемебусереліна були нижчі, ніж при пріемеданазола. De Leo et al (1997) опубліковалірезультати введення даназола після терапії Гн РГ з метою блокування рецидиву ростаміми після скасування Гн РГ. 21 жінці з міомойназначалі даназол в дозі 100 мг на добу напротязі 6 міс після лікування Гн РГ ісравнівалі з 12 жінками того ж віку, яким проводилося тільки лікування Гн РГ напротязі 6 міс, і через 6 міс оценівалісьрезультати. Дані цього ісследованіяпоказалі, що обсяг матківосстанавлівается до закінчення терапііданазолом на 30% менше, ніж у контрольнойгруппе. Ми дозволимо собі припустити, чтопрі використанні більш високих дозрецідів був би ще меншим. Авторипредполагают, що механізм блокірованіяроста обсягу міометрія даназолом пов'язаний сього антіпрогестіновим дією, посколькупрі такій дозі у більшості пацієнток неспостережуваних зниження гіпофізарнихгормонов. У попередньому дослідженні Takebayashi et al (1995) вводили суспензію даназола вканал шийки матки 16 жінкам з міомою і 6 саденоміозом. 10 мг даназола вводили кожні 2неделі протягом 12 тижнів. Авториобнаружілі, що незважаючи на те, чтоуменьшеніе середнього об'єму матки в теченіетерапіі (на 13%) було недостовірним, починаючи с4 тижні лікування спостерігалося постепенноеклініческое поліпшення (зменшувалася тазоваяболь, дисменорея, гіперменорея). З 24 неделівсе пацієнтки відзначили суб'ектівноеулучшеніе. Зниження сироваткових уровнейгонадотропінов і естрадіолу биломінімальним. Жодна пацієнтка непред'явіла скарг на акне, підвищення масситела, головний біль, у жодної неспостережуваних порушення функції печінки. Автори роблять висновок, що інтрацервікальноевведеніе даназола є еффектівнимлеченіем міоми і аденоміозу, оскільки через замалой дози препарату, що вводиться таким шляхом, досягається значне полегшення жалоббез порушення менструального циклу і інихпобочних ефектів. Гестрінон гестрінон - сінтетіческоепроізводное етініл-нортестостерона сантіестрогенним, антіпрогестероновим іслабим андрогенним ефектами. Доведено егоеффектівность щодо інших естроген-завісімихсостояній, таких як доброкачественниеопухолі молочної залози (Countinho and Azadian-Boulanger, 1984) і ендометріоз (Kettel and Hummel, 1997). Впроспектівном дослідженні Countinho and Goncalves (1989) призначали 100 пацієнткам з міомойбольшіх розмірів (обсяг матки більше 200 см3) гестринон в дозі 2,5 мг орально 3 рази внеделю або 5 мг вагінально 3 рази на тиждень напротязі 6-24 міс. Вони виявили, чтогестрінон призводить до такого ж сморщіваніюміоми, як Гн РГ, при цьому не визиваянежелательних симптомів іскусственнойменопаузи. Обсяг матки за результатами УЗІуменьшілся у 71 з 97 пацієнток, аменореянаступіла у 42 з 80 пацієнток протягом 8недель. Зменшення розмірів міомисохранялось протягом року після окончаніялеченія. Підвищився рівень гемоглобіну. Тільки 4 жінки припинили лікування через заразвівшіхся побічних ефектів. Себорея іакне з'явилися у 66%, гірсутизм у 20%, міалгіяілі артралгія у 24%, підвищення маси телапроізошло у всіх пацієнток. Андрогенниепобочние ефекти зникли після окончаніялеченія. Уповільнення росту пухлини ззбереженням обсягу матки меншим, ніж Доначала лікування, зазначалося протягом 18месяцев після курсу у 89% жінок. З 44паціенток, що мали до початку лікування діагнозбесплодіе, 26 зберегли бажання і можливостей виносити вагітність. 13 з ніхзабеременелі. Ці дані поддержіваютвибор терапії гестрінон у випадках, когдажелательни різке зменшення об'єму матки менструальної функції, і коли женщінисогласна терпіти андрогенні побочниееффекти. Основна перевага гестрінонаперед Гн РГ - відсутність швидкого рецидиву. Анти-естрогени Більшість сінтетіческіхантіестрогенов володіють актівностьюантагоністов або агоністів Ер, в залежності від їх будови, тканини-мішені іуровня ендогенних естрогенів (Baker, Jaffe, 1995). Наприклад, антиестроген тамоксіфенінгібірует естроген-залежний зростання клетокрака молочної залози у жінок впостменопаузе (антагоністіческаяактівность), але стимулює проліфераціюендометрія (агоністичного активність). Однак у присутності естрогенів ростендометрія блокується, т. О. тамоксіфенявляется чистим антіестрогеном. Класифікація сінтетіческіхантіестрогенов: 1. Похідні тріфенілетілена (кломифенцитрат, тамоксифен, дролоксіфен і тореміфен) .2. Похідні бензотіофена (ралоксифен) .3. Чисті антіестрогени: 17-альфа-алкіл-похідні (ICI164,384; ICI182, 780 - фазлодекс) і 11-бета-амідоалкіл-проізводниеестрадіола (RU51625) .4. Інгібітори ароматази (аміноглютетимід). Механізм змішаного действіяетіх речовин на рецептори пов'язаний з механізмом дії естрадіолу. Вбольшінстве випадків естрадіол связиваетссо своми рецептором. Цей комплекссвязивается зі специфічним ділянкою ДНК іініціірует транскрипцію регуліруемогогена - активує транскрипцію функція-1і -2 (TAF-1, TAF-2). Антагоністи Ер, такі кактамоксіфен, блокують дію естрадіолу, конкурентно зв'язуючись з Ер. Образующійсякомплекс може зв'язуватися з ДНК, нооказивает інші вплив на TAF-1 і TAF-2. Т. о. агоністичного або антагоністіческаяактівность тамоксифена залежить від уровняендогенного естрогену. Кломіфен цітратсвязивает ядерні Ер на набагато болеедлітельное час, ніж естрадіол - на тижні (естрадіол -на годинник), т. О. концентраціясвободних Ер знижується. Крім тоготамоксіфен і кломифен цитрат оказиваютекстрагеномное вплив, наприклад, пригнічуючи протеїн С і кальмодулін-завісімуюц АМФ-фосфодіестеразу. Чисті антіестрогени такжеконкуріруют з естрадіолом за Ер. Однакообразующійся комплекс не актівіруеттранскріпцію гена, т. О. НЕ обладаяантагоністіческой активністю. Етівещества можуть порушувати дімерізацію Ер ісвязиваніе з ДНК, змінювати структурурецепторов і знижувати їх концентрацію (Ferreira-Mendeset al, 1995). Неспецифічні антіестрогени Самое распространенноепоказаніе до використання кломіфен цітрата- індукція овуляції у жінок з достаточнимуровнем ендогенного естрадіолу. Кломіфенцитрат надає пряму антіестрогенноедействіе на ендометрій і железицервікального каналу, що продукують слиз. Він також інгібує дію естрадіолу втканях молочної залози, хоча не так активно, як тамоксифен. Тамоксифен - основний препаратдля медікаметнозной терапіігормональнозавісімого раку молочноїзалози. Він блокує дію естрадіолу намолочную залозу, а також надає прямоеантіпроліфератівное вплив навіть вотсутствіі естрадіолу. Тамоксифен напрямуюблокірует естрадіол-завісімуюпроліферацію ракових клітин, інгібіруетместний синтез ростових факторів, нарушаеткровоснабженіе пухлини. У жінок впременопаузе він призводить до повишеніюуровня естрадіолу. У деяких странахтамоксіфен використовується для стімуляцііовуляціі. Тореміфен також є оральновводімим похідним тріфенілетілена сантіестрогенной активністю, которийпервоначально використовували для леченіяметастатіческого раку молочної залози. Какпоказалі експерименти на тваринах, трансдермальне введення тореміфенасоздает більш високу місцеву концентраціюс мінімальним системним ефектом (Soe et al, 1997). Everitt et al (1995) описали лінію щурів зверхньо частотою спонтанність зростання міоми. Вклеточной культурі, отриманої з тканілейоміоми цих щурів, автори зафіксіровалістімуляцію клітинної проліферацііестрадіолом і її гальмування тамкосіфеном (Howeet al, 1995). Тамоксифен також подавлялклеточную проліферацію, індуцірованнуюестрадіолом (Fuchs-Young et al, 1996), а такжеіндуцірованную естрадіолом експресію Пр. Біологічно активний метаболіттамоксіфена, 4-гідроксітамоксіфен, оказивалеще більш сильне гальмівний вплив напроліферацію. Механізм гальмуючого вліяніятамоксіфена на проліферацію ракових клітин на ріст міоми може включати в себядополнітельние механізми, помімоантагонізма з Ер. Виявлено, чтотамоксіфен in vitro інгібуєпроліферацію 3із 5 клітинних культур, отриманих ізлейоміоми щурів, у тому числі культур, несодержащей Ер. Здатність тамоксіфенатормозіть ріст міоми корелювала секспрессіей ИПФР-1 пухлинними клітинами, т. О. ця експресія може служітьпрогностіческім фактором чувствітельностіміоми матки до тамоксифеном (Burroughs et al, 1997). Т. о. Рис.