Сучасні уявлення про грибкової патології травного тракту | # 06/05 | Журнал «Лікуючий лікар»

В гастроентерології, як і в інших галузях медицини, динамічно розвиваються методи діагностики та лікування грибкових інфекцій на основі вивчення фізіології, мікробіології, фармакології, молекулярної патології та медичної генетики. Детально вивчаються вже відомі варіанти хвороби і описуються рідкісні і нові нозологічні форми. Гриби, будучи нормальними комменсаламі шлунково-кишкового тракту (ШКТ), стають патогенними за певних умов. Це стосується в основному дріжджоподібних грибів Candida spp., Види і навіть штами яких розрізняються за факторами агресії, здатності до адгезії та інвазії. Candida albicans найбільш частий збудник кандидозу ШКТ. Однак в останні роки більшу роль відіграють Candida non-albicans (C. krusei, C. tropicalis, C. kefyr, C. glabrata, C. parapsilosis); у осіб з імунодефіцитом їх пропорція становить більше 50%, при «відносно нормальному» імунітеті 15%. Гриби Candida (умовно-патогенні мікроорганізми) заселяють ШКТ цей феномен називається колонізацією, процес протікає безсимптомно. Дослідження дорослих здорових добровольців показало, що Candida albicans присутній в орофарингеальной зоні у 20 30% з них, в тонкому кишечнику у 50 54%, в товстому кишечнику у 55 70% і у фекаліях у 65 70%. При дослідженні складу мікрофлори порожнини рота у населення кількох країн Європи виявлено присутність грибів у 10 25% людей, у калі у 65 80%. Детально вивчено колонізація зіву грибами Candida у хворих гемобластозами: вона склала 33%. В біоптатах гастродуоденальних виразок в 17 30% випадків знаходять дріжджоподібні гриби. У 50% жителів Німеччини в мікробіоти кишечника присутні гриби, а у онкогематологічних хворих колонізація кишечника становить 63 65%. Не можна забувати, що у 0,8 4% пацієнтів гриби випадково виявляються в міхурово і протоковой жовчі, а при жовчнокам'яній хворобі у 15 20%. Бессимптомное перебування грибів в ШКТ може припинитися, коли вони набувають патогенні властивості. Так, у хворих з нейтропенією гриби з кишечника можуть дисемінований в печінку, селезінку і легені, а в катетер-асоційованої ситуації гриби потрапляють безпосередньо в потік крові, досягають серця і нирок. Дрожжеподобний гриб Cryptococcus neoformans в патології ШКТ як етіологічний фактор відіграє незначну роль. Він частіше вражає нервову систему і, діссемініруя з первинного вогнища, залучає гастроінтестинальний тракт. Описані поодинокі випадки (частіше посмертно) криптококового езофагіту, стоматиту, термінального ілеїт, коліту, холециститу, панкреатиту. Як правило, вони ставилися до ВІЛ-серопозитивним хворим, а також до пацієнтів, що страждають гіпергаммаглобулінеміей Е з рецидивуючими абсцесами печінки і періанальної зони. Хвороби ШКТ, викликані диморфний патогенними грибами (II групи патогенності), зареєстровані в Південній Америці, але час від часу зустрічаються як спорадичні випадки по всьому світу. Більшість диморфних грибів в природі існують в міцеліальних формі, потрапивши в організм вони трансформуються в дріжджоподібні і набувають патогенні властивості. Пероральний шлях проникнення не характерний, в ШКТ ці гриби потрапляють при дисемінації з інших органів. Blastomyces dermatitidis продукує гранулематозное пошкодження в шлунку і тонкому кишечнику. Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis і Sporothrix schenckii вражають кишечник тільки при дисемінації з шкірних вогнищ і респіраторного тракту. Гриби Aspergillus spp. рідко викликають хворобу ШКТ, тільки у випадках стійкій нейтропенії, кахексії і при інших обтяжуючих станах. Гриби класу Zygomycetes можуть призвести до розвитку интестинального зігомікоза, який, як правило, асоційований з амебіазом, голодуванням, діабетичним кетоацидозом, нирковим гемодіалізом. Penicillium spp. і Geotrichum вражають ШКТ також рідко. Дріжджоподібні, плісняві та деякі диморфні гриби це умовно-патогенні, опортуністичні мікроорганізми, які широко поширені в навколишньому середовищі і легко можуть потрапляти на шкіру, слизові оболонки порожнини рота, геніталій і в дихальні шляхи. Крім того, для грибів характерний ендогенний спосіб існування (міконосітельство). ШКТ покритий слизовою оболонкою, що складається з двох компонентів поверхневого слизького, слизового шару, по якому мікроорганізми легко просуваються уздовж усього ШКТ, і більш глибокого щільного глікопротеїнового шару із залишками сіалова кислоти, який формує фізіологічний бар'єр. Адгезія і подальша інвазія грибів через цей щільний шар можливі тільки завдяки продукції грибами протеолітичних «ферментів інвазії»: коагулазу, каталази, козеінази, фосфоліпази, а також фібрилярних протеїнових комплексів і ендотоксинів. При фізіологічному благополуччі між макро- і мікроорганізмами існує певна рівновага, в якому грають роль, з одного боку, фактори стійкості організму до мікроскопічних грибів, а з іншого фактори патогенності грибів. Стійкість організму залежить від приналежності до груп ризику та стану імунної системи. Перерахуємо фактори ризику розвитку грибкових інфекцій ШКТ. Ураження слизових оболонок порожнини рота (червоний плоский лишай, зубні протези, травми, ксеростомія, використання гормональних інгаляторів). Хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту (атрофічний гастрит, Гіпоацідность шлунка, ахалазія, Бульби, виразкові захворювання стравоходу і кишечника, дивертикулез, поліпоз, гастроезофагального рефлюксна хвороба, ентероколіт, хвороба Крона, синдром подразненої кишки, забрудненість шлунка Helicobacter pylori, дисбіоз, мікст-інфекція кишки ). Травмування слизової оболонки (опіки, стравохідно-шлунковий зонд, ендотрахеальний інтубація). Вагітність. Період новонародженості (недоношеність, масивність інфекції при проходженні через родові шляхи, природне недосконалість імунної системи). Літній вік (старіння імунної системи, супутні захворювання, зменшення амплітуди поздовжніх скорочень стравоходу, сили скорочень сфінктерів, порушення процесів всмоктування і т. Д.). Онкологічні та гематологічні захворювання (нейтропенія). Ендокринопатії (особливо цукровий діабет). СНІД, ВІЛ-інфікованість. Трансплантаційні операції. Стани, що вимагають перебування у відділеннях інтенсивної терапії. Важкі алергічні захворювання. Прийом антибіотиків, цитостатиків, гормонів та інших хіміопрепаратів в неадекватних дозах. Порушення харчування, в тому числі голодування з метою зниження ваги. Алкоголізм, куріння, наркоманія. Важливим компонентом захисту від інвазії ШКТ є імунна система, асоційована з кишечником. Клітинна частина цієї системи включає в себе інтраепітеліальні лімфоцити, які перешкоджають дисперсії збудника через lamina propria та агрегації в пеєрових бляшках. В-лімфоцити кишечника беруть участь в продукції секреторних Ig A і Ig M, які зменшують здатність грибів до адгезії. Т-клітини здорового організму продукують захисний інтерферон, підсилюють фагоцитоз, активують Т-цитотоксичні лімфоцити. СД4 і СД8 зміцнюють місцевий імунітет в ШКТ. Причому виявилося, що цитотоксичність СД8 відіграє більш суттєву роль у запобіганні захворювання, ніж припускали раніше. У захисті важливі також макрофагальний і нейтрофільний фагоцитоз, що перешкоджають дисемінації грибкової, особливо кандидозної інфекції. У ВІЛ-пацієнтів і хворих з нейтропенією, у яких фагоцитоз різко пригнічений, місцева інвазія і диссеминация інфекції наступають дуже швидко. Відомо, що нейтрофіли хоча і не можуть повністю захистити слизову оболонку ШКТ від «атаки» грибів, але завдяки власній «киллерной» субстанції через специфічний механізм запускають активацію комплементу, який посилює фагоцитоз. Слід зазначити, що фагоцитоз особливо важливий при кандидозної інфекції, але «не працює» в тканинах проти капсульованих криптококків і більшості міцеліальних грибів. Нормальні біохімічні, гістохімічні та фізіологічні процеси в ШКТ, своєчасна регенерація епітеліоцитів, кислотно-ферментативний бар'єр, повноцінна перистальтическая активність також є захисними факторами, які перешкоджають проникненню грибкової та бактеріальної флори. Роль шлункової кислоти у запобіганні впровадження грибів у слизову незаперечна. У середовищі зі зниженою кислотністю гриби Candida набувають патогенні властивості, з'являються вегетирующие форми, утворюється псевдомицелий або міцелій, що ушкоджує слизову оболонку. У ВІЛ-інфікованих осіб, для яких характерна ахлоргидрия, що потрапляють з їжею гриби Candida можуть викликати кандидоз шлунка, в той час як у людей з нормальним імунітетом ця локалізація зустрічається рідко. Роль кислотності шлункового соку у розвитку бактеріальної та грибкової інфекції кишечника не підтверджена. Облігатні мікроорганізми шлунка і кишечника (аеробні лактобацили, анаеробні бифидум-бактерії, нормальна кишкова паличка та ін.) Також відіграють захисну роль. Застосування антибіотиків вбиває, поряд з патогенними, і ці «корисні» бактерії, відкриваючи на слизовій оболонці рецептори адгезії для грибів. Не можна не згадати також про Helicobacter pylori, який досить часто мешкає в шлунку, викликає гастрит, виразкову хворобу, а іноді надає канцерогенний вплив. У свою чергу, лікування хелікобактеріоза антибіотиками призводить до активації грибів Candida і кандидозу шлунка. Асоціації грибів з Helicobacter pylori та іншими бактеріями в ШКТ зустрічаються нерідко, що вимагає продуманого адекватного підходу до тактики лікування. У шлунку можуть також бути присутнім Saccharomyces cerevisiae і деякі види Candida, здатні зброджувати і ферментувати до винного спирту цукру, що потрапляють з їжею в шлунок. Цей феномен називається синдромом «пивоварного заводу». Вірулентність грибів, патогенні фактори, як і полісахариди (Манна), плазмокоагулаза, ендотоксини, ліпіди, глюкокон'югати, впливають на розвиток захворювання. Навіть від внутрішньовидових здібностей грибів залежить, розвинуться в кожному конкретному випадку кандіданосітельство або хвороба. Наприклад, серотип В Candida albicans вважається більш вірулентним і найбільш поширеним збудником орофарингеального кандидозу у ВІЛ-інфікованих хворих, також він вражає генітоурінарную систему і нерідко виділяється із зіву у гомосексуалістів. Мікроскопічно фактори агресії грибів Candida виявляються формуванням росткових трубок, псевдогіфи й істинного міцелію за рахунок них гриби можуть вростати в стінку фагоцитів. Однак дріжджі, які не здатні продукувати міцелій, такі, як Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, також можуть викликати захворювання шлунково-кишкового тракту. Діагностика Ретельне вивчення анамнезу, виявлення факторів ризику, хронічних захворювань шлунково-кишкового тракту, патогномонічних клінічних симптомів відіграють велику роль у своєчасності встановлення діагнозу. В останні роки за рахунок ендоскопічних технологій розширилися можливості діагностики грибкового езофагіту і гастриту. При езофагогастродуоденоскопіі звертають увагу на гіперемію і виразки слизової, наявність білих нальотів і «плівок», звуження просвіту стравоходу, скупчення слизу. Під час цієї процедури в обов'язковому порядку слід брати матеріал для мікробіологічного дослідження, так як не завжди етіологія цих проявів грибкова. Причому інформативність дослідження нальотів вище, ніж біоптатів (95% порівняно з 39%). Особливо перспективні відеоінформаційні ендоскопічні дослідження з цифровою реєстрацією та аналізом зображення. Чітке розмежування незмінених і патологічних тканин, аналіз гистохимических процесів у слизовій оболонці травного тракту можливі за допомогою ендоскопічної спектроскопії і флюоресцентной ендоскопії. Відео- і колоноскопія, хромоендоскопія на тлі «лікарського» сну за технологією «Діантек» мають високу якість дослідження, безболісність маніпуляцій і відсутність стресу і страху у пацієнтів. Слід, однак, підкреслити, що інвазивні маніпуляції при запаленої слизової ШКТ небезпечні, можуть сприяти грибкової та бактеріальної дисемінації, а іноді призводять до травми і перфорації стінки стравоходу або шлунка. Ендоскопічна ультрасонографія з допплерівського картування, контрастним посиленням тканинних і судинних структур перспективна, вона дозволяє детально диференціювати всі шари стінки травного тракту. Неінвазивні методи віртуальна ендоскопія, що дозволяє отримати тривимірне зображення, магнітно-резонансне дослідження мають велике майбутнє. Вивчення гастродуоденальної моторики за допомогою сцинтиграфії і електрогастрографії також важливо для діагностики та призначення додаткових лікарських засобів, так як порушення рухової функції шлунка, «застій» в ШКТ створюють умови для розмноження грибів і бактерій. Колоноскопія дає можливість оцінити стан слизової кишечника, наявність білого нальоту, виразкових дефектів і т. Д. У перспективі в гастроентерології будуть впроваджуватися методи, в основі яких лежать нові науково-практичні дослідження: імуноферментний аналіз фекальних антигенів, ПЛР і навіть генетичне тестування. Ще одним досить інформативним методом в гастроентерології є рентгенографія стравоходу, шлунка і кишечника. Вона дає можливість виявити дефекти наповнення (депо барію), виразки, деформацію, конвергенцію складок, зміни контурів і глибини перистальтики, звуження або розширення стравохідної трубки. За допомогою рентгенографії шлунка можна оцінити його моторику, своєчасність евакуації харчової грудки, що важливо для розуміння патогенезу захворювання. Малюнок 1. Кандидозний езофагіт. Брунькуються клітини і псевдогіфи грибів Candida albicans на езофагеальной виразці Малюнок 2. Кандидозний ентерит. Потовщені ворсинки і дефект слизової тонкої кишки; псевдогіфи грибів Candida Лабораторне підтвердження грибкового захворювання ШКТ можливо при мікроскопірованіі та / або культуральному дослідженні змивів зі слизових оболонок порожнини рота і стравоходу, вмісту шлунка і кишечника, патологічних «плівок», нальотів і ін. Кількісна оцінка грибів у биосубстратах повинна проводитися в зіставленні з клінічною симптоматикою, з урахуванням наявності фонових захворювань, мікст-інфекції і т. д. Наприклад, виявлення на слизових одиничних колоній Candida не є підставою для постановки діагнозу «кандидоз» у імунокомпетентних пацієнтів. У калі діагностичну значимість набуває кількість колоній (більше 105 106). По-іншому, з більш низьким діагностичним порогом, інтерпретуються результати посівів у імуносупресованих осіб, при нейтропенії у хворих на СНІД та у відділеннях інтенсивної терапії. Слід також звертати увагу на здатність грибів до вегетації і утворення міцелію, так як це є одним з лабораторних ознак, що підтверджують діагноз кандидозу. Гістологічне (забарвлення по Гоморі Гроккоту, ШИК-реакція) і цитологічне (забарвлення за Романовським Гімзою) дослідження біоптатів дозволяють виявити тканинні форми грибів. Багатьма авторами ці методи розглядаються як найбільш достовірні. Крім того, міцелій і псевдомицелий в тканинах служать підтвердженням наявності інвазивної форми грибкової інфекції ШКТ (рис. 1, 2). Кандидоз Це найбільш поширена грибкова опортуністична вісцеральна патологія. Агресивні властивості грибів Candidа проявляються в їх здатності через стадію адгезії та інвазії вражати слизові оболонки будь-яких органів, у тому числі і ШКТ. Причому «атаці» піддається найчастіше багатошаровий плоский епітелій порожнини рота і стравоходу, рідше одношаровий циліндричний епітелій кишечника. Тому, як правило, у верхніх відділах ШКТ відбувається інвазія грибів Candidа, а у відділах, розташованих нижче шлунка, колонізація. У той же час в кишечнику навіть на стадії адгезії можуть спостерігатися клінічні симптоми прояву неінвазивного кандидозу. Виразкові дефекти стравоходу, шлунка і кишечника підтримують грибкову колонізацію аж до інвазії. Шлунково-кишковий кандидоз нерідко призводить до кандидемії. Класифікація кандидозу I. Орофарингеальний кандидоз. Кандидоз порожнини рота у новонароджених. Псевдомембранозний кандидоз. Атрофічний кандидоз порожнини рота (частіше у літніх). Еритематозний кандидоз (нова форма). Серединний ромбоподібний глосит. Лейкоплакія, асоційована з кандидозом. Ангулярних кандидозний хейліт. Кандидозний гінгівіт (ізольовано зустрічається рідко). II. Кандидозний езофагіт. Без ерозій. З ерозіями. III. Кандидоз шлунка. Ерозивно-фібринозний гастрит (дифузний). Вторинний кандидоз на тлі виразкової хвороби. IV. Кандидоз кишечника. Псевдомембранозний. Колагеновий. Лімфоцитарний. V. Кандидозний проктосигмоидит. VI. Періанальний кандидоз. VII. Секреторна діарея, асоційована з кандидозом. Малюнок 3. Кандидозний глосит. Ру. Inf. Dis.