Прогестерон і лейомиома матки | Інтернет-видання Новини медицини і фармації

Мета вивчити роль прогестерону в розвитку Лейо міоми матки і можливі терапевтичні методи лікування за даними літератури. Матеріал і методи Проведено аналіз 135 джерел бази Medline. Результати Лейоміома матки, також часто звана міому матки, гладком'язових пухлина, яка відбувається з міометрія. Лейоміома матки може розвинутися у 70 80% жінок, 30% жінок з цією патологією звертаються за медичною допомогою у зв'язку з симптомами, такими як біль у животі і важкі маткові кровотечі. У зв'язку з порушеннями здоров'я лейоміоми є номером один з гінекологічних причин для гістеректомії. Щороку у Сполучених Штатах виконується приблизно 600 тисяч гистеректомій, 200000 яких обумовлені лейоміомою. Прямі витрати охорони здоров'я для лікування лейоміоми в США складають більше 2 млрд доларів на рік. Природний розвиток лейоміоми матки є складним. Лейоміома зазвичай стає симптомной у жінки в 30 40 років і, як правило, регресує після менопаузи. Лейоміома матки може викликати важкі менструальні кровотечі, які призводять до анемії, хронічного тазового болю, частого сечовипускання, болі при статевому акті, репродуктивним ускладнень. Лейоміома може стати множинної і часом може бути дуже великих розмірів. Пухлинні вузли більшою мірою неоднорідні навіть у однієї пацієнтки, що проявляється в різних темпах зростання та експресії білка. Крім того, експресія білків може варіювати в межах однієї пухлини в залежності від ділянки. Гетерогенність пухлини була продемонстрована в дослідженні росту міоми, в якому вивчали 262 лейоміоми у 72 жінок протягом 12 місяців за допомогою магнітно-резонансної терапії. Дослідники виявили, що лейоміоми у однієї і тієї ж жінки можуть рости з різною швидкістю, а деякі навіть спонтанно регресують. Середній темп зростання склав 9% за 6 місяців, зростання не залежав від місця розташування або розміру пухлинного вузла. Кількість пухлинних вузлів впливало на темпи зростання лейоміоми: одинична лейомиома зростала швидше, ніж множинні. Цікаво, що темпи зростання лейоміоми у жінок одного і того ж віку відрізнялися залежно від расової приналежності. Білі жінки старше 45 років мали більш повільно зростаючі пухлини в порівнянні з жінками молодше 35, в той час як пухлини у жінок негроїдної раси не мали відмінностей у зниженні темпів зростання з віком. Незважаючи на поширеність лейоміоми, етіологія її залишається невідомою. Расова приналежність є фактором ризику для розвитку Лейо міоми. Афроамериканські жінки мають більше шансів мати лейоміому, яка може виникнути в більш ранньому віці. Клінічні симптоми є більш вираженими і операції проводяться в більш ранньому віці в порівнянні з жінками європеоїдної раси. Жінки всіх рас мають більше шансів мати лейоміому з віком. Використання оральних контрацептивів (ОК) захищає від симптомних лейоміом. Жінки, які народжували дітей, піддаються меншому ризику, ніж родили, в той же час раннє менархе підвищує ризик лейоміоми. Загальні показники здоров'я також можуть впливати на захворюваність лейоміомою: надмірна маса тіла, високий кров'яний тиск, дієта з високим вмістом червоного м'яса, споживання алкоголю пов'язане з лейоміомою, в той же час паління знижує ризик з невідомих причин. Лікування лейоміоми обмежена. Кровотечами можна керувати за допомогою ОК і абляції ендометрія. Однак жінки з сильною кровотечею і болем піддаються хірургічним методам лікування лейоміом з неефективність попереднього лікування. Агоністи гонадотропін рилізинг гормону (а Гн РГ) можуть зменшити обсяг пухлини і поліпшити інші симптоми, але схвалені тільки для застосування протягом 3 6 місяців до операції з небажаних побічних ефектів, в першу чергу таких, як зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Левоноргестрел вивільняє внутрішньоматкова система (ЛНГ ВМС) також може зменшити кровотеча, пов'язана з лейоміомою. Хірургічні варіанти включають міомектомію (видалення пухлинного вузла) і гістеректомію. Менш інвазивними процедурами є емболізація маткових артерій, що блокує потік крові до пухлини емболами, і магнітно резонансна спрямована сфокусована ультразвукова хірургія, при якій використовують сфокусовану ультразвукову енергію для термічного руйнування тканини лейоміоми. Негістеректоміческіе процедури пов'язані з високою частотою рецидивів симптомів зростання вже існуючих або нових пухлин. Так, наприклад, до 59% жінок потребують повторної операції після міомектомії. Незважаючи на ризик рецидиву, жінки вибирають альтернативу гістеректомії з метою збереження фертильності та / або зберігають матку з особистих причин. Враховуючи неоднорідність лейоміоми і відсутність ефективної терапії, виявлення патогенетичних механізмів, які беруть участь у зростанні пухлини, привабливо для розвитку лікувальних технологій. Можливо, що в майбутньому класи лейоміоми будуть диференційовані за молекулярним ознаками для кращого лікування. В даний час вважається, що початкові події онкогенеза у вигляді тригера лейоміоми включають в себе соматичні мутації. Також очевидно, що розвиток і зростання лейоміоми сильно залежать від стероїдних гормонів яєчників. Захворюваність лейоміомою у жінок в репродуктивному віці і її регресія після менопаузи підтверджують залежність лейоміоми від стероїдів яєчників. Коли жінки отримують а Гн РГ і відбувається зменшення розмірів матки, це також вказує на залучення яєчників у ріст лейоміоми. У той час як естрогени вважалися раніше основними мітогеном факторами в матці, з'являється все більше даних клінічних, біохімічних, гістологічних та фармакологічних досліджень про те, що прогестерон і його рецептори (PR) відіграють ключову роль у зростанні лейоміоми матки та її розвитку. Наприклад, повідомлялося про більш високу мітотичної активності лейоміоми протягом секреторної фази в порівнянні з проліферативної фазою менструального циклу. Було показано, що під час вагітності лейомиома збільшується в обсязі протягом перших 10 тижнів гестації. Ті дослідники, які спостерігали за розмірами лейоміоми після першого триместру вагітності, не відзначали подальшої різниці між другим і третім триместром вагітності. Лікування жінок прогестероном обумовлювало збільшення клітинної і мітотичної активності в лейоміомі. Лікування жінок в постменопаузі естрогенами і прогестинами призводило до проліферативної активності в лейоміомі, що спостерігалося також у жінок в пременопаузі, у той час як лікування тільки естрогенами викликало дуже низьку проліферативну активність. Кілька досліджень показали, що в той час як а Гн РГ можуть зменшувати розмір матки, то add back терапія прогестинами запобігає цю редукцію внаслідок сильного впливу прогестерону як промітотіческого фактора для лейоміоми. Клінічні випробування продемонстрували змішані результати, що стосуються скорочення розмірів матки при використанні ЛНГ ВМС. Кілька досліджень показали, що обсяг матки може бути зменшений в максимально короткий термін (до 3 місяців) зі зниженням обсягу лейоміоми протягом 6 12 місяців використання ЛНГ ВМС. Проте в інших дослідженнях виявлено зниження менструальної крововтрати, але не обсягу лейоміоми. Великі дослідження повинні бути проведені, щоб визначити вплив ЛНГ ВМС на втрату крові і поведінку лейоміоми. Механізм зменшення лейоміоми після введення ЛНГ ВМС невідомий. Збільшення локальних, а не системних прогестинів може мати несподівані результати в біології лейоміоми. Наприклад, жінки з ЛНГ ВМС в порівнянні з жінками, які приймають ОК, мають більш низьку експресію в ендометрії PR і рецепторів естрогенів (ЕR). Крім того, левоноргестрел зменшує сироваткові рівні прогестерону і може знизити кровотік в маткових артеріях, що дозволить пояснити зміни в розмірах пухлини матки. На підтримку цих спостережень Q. Xu et al. (2010) продемонстрували in vitro, що при лікуванні лейоміоми левоноргестрелем зменшується життєздатність клітин і збільшується апоптоз. Необхідні додаткові дослідження для оцінки клітинного впливу левоноргестрела на лейоміому і клітини міометрія. Використання антипрогестинов або селективних модуляторів рецепторів прогестерону (SPRMs) є ще більш вагомим доказом у природних умовах мітогенного впливу прогестерону на зростання лейоміоми. Мифепристон, інакше відомий як RU486, може ефективно зменшити обсяг матки, кровотеча і дискомфорт у животі, пов'язаний з лейоміомою матки. В даний час RU486 схвалений тільки для медикаментозного аборту. Однак ведуться дослідження із застосування RU486 як довгострокової медичної допомоги. Дози RU486, використовувані для медикаментозного аборту, значно вище, ніж у випробуваннях для лікування лейоміоми. Наприклад, 5 мг RU486 (Гінестрілу) щодня може зменшити розмір лейоміоми і її симптомів протягом 6 місяців прийому, при медикаментозному аборті використовується до 600 мг RU486 у вигляді одноразової дози. Проспективное відкрите рандомізоване конт роліруемое дослідження 5 мг проти 10 мг міфепристону на день протягом 1 року у жінок з великими симптомними міомами показало, що середній обсяг матки знизився в обох групах на 48% після 6 місяців лікування і на 52 і 53% після 12 місяців . Аменорея спостерігалася відповідно у 61 і 65% випадків через 6 місяців, в 40 і 70% через 12. Були проведені біо ПЗІІ ендометрію. Проста гіперплазія була відзначена у 13,9% жінок через 6 місяців і у 4,8% через 12. Всі випадки гіперплазії спостерігалися при використанні дози 10 мг. Жоден із зразків ендометрія не показав цитологічної атипії. Протягом півроку після закінчення лікування обсяги матки збільшилися у більшості жінок, хоча залишалися в середньому на 42% менше, ніж вихідні. Автори відзначили, що відновлення зростання пухлини відбулося повільніше, ніж після терапії а Гн РГ. Необхідні довгострокові тривалі спостереження для оцінки безпеки безперервного або переривчастого застосування низьких доз RU486. SPRMs тестувалися і продовжують тестуватися з приводу впливу на лейоміому. SPRMs можуть функ ціоніровать в якості агоністів або антагоністів PR в залежності від типу клітини і молекулярної середовища. SPRMs є селективними, тому що може статися відповідь тільки певного лиганда прогестерону. Клінічно SPRMs привабливі із за зменшення побічної дії на нецільові тканини, такі як молочна залоза і мозок. Азопрізніл (J687) є SPRM, який був випробуваний у 129 жінок з лейоміома. При застосуванні J687 відзначено зменшення кровотечі та об'єму пухлини матки. У пробірці азопрізніл зменшує проліферацію, індукує апоптоз, знижує депозицию позаклітинного матриксу (ВКM) і експресію фактора росту. III фаза клінічних випробувань з безпеки азопрізніла була завершена. Уліпрістала ацетат, CDB 2914, інший SPRM, який може зменшувати симптоми лейоміоми. Доклінічні випробування в первинних клітинах підтвердили, що CDB 2914 інгібуєпроліферацію, індукує апоптоз, змінює регулювання ВКМ тільки в клітинах лейоміоми, може знижувати ангіогенез. Невелике дослідження показало, що CDB 2914 зменшує обсяг матки і кровотеча. Проводяться більші дослідження із застосування CDB 2914 для лікування лейоміоми матки. Прелекс, CDB 4124, був протестований в двох клінічних випробуваннях для лікування симптомной лейоміоми. Відзначено зниження втрати крові, симптомів і розмірів лейоміоми. Вплив SPRMs на ендометрій, як правило, розглядається з позицій реагування тканинних відповідачів на прогестерон. Зміни ендометрію, які відбуваються при застосуванні SPRMs, описані як новий тип патології ендометрію, який зараз називають нефизиологическим ефектом. У дослідженнях визначили, що SPRM опосередковані зміни ендометрія є непроліферативними і не передують раку. Таким чином, використання SPRMs як форми лікування лейоміоми перспективно. Фізіологічна дія прогестерону опосередковано взаємодією з PR, членами суперсімейства ядерних гормонів, лиганд активують факторів транскрипції. Є дві домінуючі ізоформи PR, що позначаються як PR А і PR B. Хоча дані суперечливі, деякі дослідники показали, що рівні PR в лейоміома не змінюються протягом менструального циклу і що концентрація як PR А, так і PR B в тканині лейоміоми підвищується в порівнянні з тканиною міометрію. Як і інші типи клітин, клітини лейоміоми відповідають на естрадіол (Е2) експресією і збільшенням ізоформ PR. Відповідно, надлишкова експресія домінантно негативних ER знизила експресію PR в клітинах лейоміоми. В останніх роботах H. Ishikawa et al. (2010) припустили, що Е2 підтримує рівні PR і що прогестерон через свої рецептори стимулює ріст матки. Регулювання експресії PR в лейоміома на сьогоднішній день детально не вивчено. Кілька груп дослідників вивчали роль естрогенів в позитивній регуляції PR в лейоміомі. Ароматаза фермент, який конвертує тестостерон в естрадіол. Експресія ароматази вище в лейоміома, і лейоміоми здатні продукувати свій Е2. Експресія ароматази лейоміома також варіює залежно від етнічної приналежності. Наприклад, у афроамериканських жінок рівні м РНК ароматази значно вищі, ніж у жінок європеоїдної раси і японок. Всупереч припущенням, що активність ароматази, що призводить до збільшення Е2, буде підвищувати рівні PR, така кореляція не відзначена в цьому дослідженні. Справді, рівні м РНК PR в лейоміома були значно вищими у японських жінок порівняно з афроамериканськими або американками представницями європеоїдної раси. У подальших дослідженнях необхідно співвіднести дію ароматази і функцію PR. Важливо, що інгібітори ароматази можуть зменшувати розміри лейоміоми і її симптоми і в даний час проходять випробування щодо їх використання в терапії лейоміоми. Інгібітори ароматази привабливі з позицій потенційних методів лікування, тому що вони не зменшують рівні Е2 в сироватці або не викликають побічні менопаузальні ефекти, як а Гн РГ. Катехол O метилтрансфераза (СОМТ) метаболизирует естрогени в неактивну форму. Аллели СОМТ асоціюються з різними рівнями сироваткових естрогенів у жінок, що наводить дослідників на думку про можливу роль СОМТ у розвитку лейоміоми. 2 метоксіестрадіол (2ME) є продуктом активності СОМТ і може пригнічувати проліферацію клітин лейоміоми. Надекспресія СОМТ і високі рівні 2ME порушують динаміку мікротрубочок, що може вплинути на клітинне розподіл стероїдних рецепторів і транскрипційний потенціал. Загальний рівень PR знижується при високій експресії СОМТ, це дало можливість припустити, що порушення рівнів PR через метаболізм естрогенів може пригнічувати проліферацію клітин лейоміоми. Було чітко задокументовано для різних типів клітин, що і Е2, і прогестерон можуть діяти через свої класичні рецептори, швидко активуючи сигнальні шляхи внегеномним чином. Враховуючи важливу роль Е2 і прогестерону в зростанні лейоміоми, була вивчена здатність гормонів швидко активувати сигнальні шляхи в якості потенційних механізмів дії, хоча ці дані обмежені. А. Barbarisi et al. (2001) показали швидку активацію шляху МАРК Е2 в первинних клітинах лейоміоми. Крім того, відбувається швидке протеиновое тірозіназное фосфорилирование підмножини внутрішньоклітинних білків, таких як GAP, PI3K, а також PLC. Цікаво, що активація цього шляху була пов'язана з E2 індукованої секрецією тромбоцитарного фактора росту (PDGF). Припустили, що PDGF, окремо або в поєднанні з іншими чинниками зростання, був основним фактором зростання, бере участі у проліферації клітин лейоміоми у відповідь на стимуляцію Е2. Інше дослідження показало швидке збільшення фосфорильованій протеїнкінази С (РКС) і ERK1 / 2 E2 в іммобілізованою гладкою м'язі матки, що відповідало посиленню проліферації. У дослідженні, яке показало більш високу фосфорилирование ER в тканинах матки, взятих від пацієнток в проліферативної фазі менструального циклу, яке корелювало з підвищенням фосфорилювання білків p44 / p42 МАРК в лейоміомі, була висловлена ??гіпотеза про взаємодію між ER і сигнальними шляхами. Фосфорильовані p44 / 42 колокалізуются з фосфорильованій ER на Серін 118, що призвело до припущення, що МАРК може фосфорилювати ER в лейоміомі. Дослідження показали, що прогестерон може мати швидкі мембраноініціірованние ефекти, залежні від транскрипції генів, для зміни продукції вторинного месенджера та шляхи клітинної сигнальної трансдукції. У клітинах раку молочної залози прогестерон викликає швидкі негеномний ефекти через ядерні PR, безпосередньо зв'язуючись з доменом SH3 Src кінази, і активує киназу.